|
转自：药渡，翻译：巧巧、依然特雷西翻译，Duke、梅希 FDA最近发布了基于生物药剂学分类系统(BCS)的口服速释固体剂型BE（生物等效性）豁免指导原则。本文比较了目前FDA基于BCS的BE豁免方法与现有的欧洲药物管理局(EMA)方法的相似性、困难和挑战。 将目前EMA BCS指南的一些具体内容与最近美国FDA发布的BCS指南进行比较，特别是EMA和FDA在建立药物的溶解性、渗透性、溶出度方法的异同，并对基于BCS的BE豁免的制剂适用性进行了严格审查，并引用几个研究案例来说明：(i)在EMA和FDA 基于BCS的BE豁免标准的差异，以及面对全球注册的挑战，(ii)两个审评机构在面对申请BCS I或III类BE豁免过程中存在挑战。
1995年提出了生物药剂学分类系统(BCS)。BCS跟据活性药物成分(API)的溶解性和渗透性分类。在生物药剂学分类系统中，患者服用药物的规格(US-FDA)或剂量(EMA)可以溶解于250mL pH在值1.2-6.8内的水溶性的缓冲液中，则为高溶解性药物。速释口服制剂中API溶出速率主要取决于溶解特性。假设高溶解性药物的速释口服制剂（IR）在体内的行为很容易预测。基于这些原则，监管机构已经支持使用API的体外溶解度特征和体外溶出度作为体内行为替代品的可能性。BCS生物等效豁免用于免除新药和仿制药研究中体内生物等效性(BE)研究的监管要求。EMA认为I类（高溶解性，高肠道渗透性，快速溶解）和III类（高溶解性，低肠道渗透性，非常快速溶解）速释制剂需要在pH 1.2-6.8范围内最大治疗剂量的溶解性，生物利用度(BA)≥85%则为高渗透性药物，并迅速溶出 (BCS III类：15分钟> 85%）或快速溶出(BCSI类：30分钟>85%)。
FDA，EMA和世界卫生组织(WHO)的BCS BE豁免方法是由FDA在2105年起草的BCS工业指南草案，已经协调一致。然而，如何确定速释制剂中的API是否符合BCS I类或III类BE豁免的要求仍然存在一些重要的差异，特别是在如何确定I类药物的体外高溶解性和体内高渗透性。
如何确定药物是高溶解性的：FDA要求采用最大规格（mg剂量单位）测试，而EMA和WHO要求采用临床实践中使用的最高治疗剂量进行测试（注意：EMA和WHO确定药物高溶解性的方法可能涉及多个剂量单位）。如何确定药物具有高渗透性：FDA考虑采用体内、原位动物模型和体外方法，如使用培养的单层的动物或人类上皮细胞-仅用于被动吸收的药物-作为关键方法。相反，EMA和WHO认为这些方法仅仅是支持的，并且强调使用已知的体内人体吸收数据（公开或专利数据）确定体内渗透性。确定药物为快速或非常迅速的溶出时，FDA现在要求溶出度测试体积为500mL，而EMA和WHO建议使用900mL典型的标准体积。
本综述的目的是评估EMA目前使用的关于 BCS方法的各个方面，并探讨与FDA指南草案的差异。以下案例研究说明了这些主要差异如何影响监管提交决策，并强调仍然需要解释正确应用BCS生物豁免方法的领域，特别是如果申请人正在考虑全球申报中的BCS数据。
FDA和EMA要求的比较
2015年5月FDA指南草案汇总了美国FDA和EMA关于如何申请BCS生物等效性豁免的建议。虽然FDA和EMA关于基于BCS的BE豁免比以前一致，但是在符合两个监管机构的BCS生物等效豁免监管应用程序方面仍然存在一些挑战。表1中列出EMA和FDA关于基于BCS的BE豁免主要监管要求，涉及剂量规格，药物溶解度，体内渗透性；体外溶出度，BE豁免所要考虑处方的合理性，基于BCS的BE豁的不适用性和附加信息。案例研究中详细描述了这些关点，并评估两个司法管辖区之间的相似性、困难和共同的挑战。 表1. FDA和EMA基于BCS的BE豁免可接受的标准 8大案例的分析与讨论 案例1：规格与剂量 如引言中所述，EMA和美国FDA关于溶解性分类方面有不同的观点。EMA的分类是基于每天摄入的最高治疗剂量，FDA以较高的剂量规格为基础。 BE研究和体外溶出度测试是比较制剂而不是剂量。然而，在基于BCS的BE豁免的情况下，如果每次摄入剂量的最高剂量在禁食状态下（即饮用250mL水后）能够完全溶解在胃肠道中的预计的最大体积中，此时体外溶出试验对于豁免BE是可靠的。相比之下，世界各地的大多数药监局都接受以药代动力学(PK)为终点的标准BE研究，将测试制剂与参比制剂的最大规格进行比较（出于安全考虑可以使用较小规格进行测试），而不是用最大剂量进行比较。这意味着使用最大规格制剂进行的BE研究可以预测最大剂量的BE研究结果。对这可能不是适当假设的情况（例如在治疗剂量范围内具有非线性消除的药物），则应使用最大剂量进行BE研究。然而，这些情况是罕见的（如FDA的苯妥英口服制剂）。以下举例说明了EMA与FDA的差异和相似之处。
Example 1a：一种40mg规格片剂，在所有上市国家使用最大治疗剂量为120mg（3片）。药物在pH1.2介质中的溶解度为0.36mg/mL，在其它pH介质中溶解度为0.60mg/mL。因此在250mL pH1.2介质中可溶解90mg API和在250ml较高pH的介质中可溶解150mg API。根据EMA定义，在pH 1.2时，120mg不能完全溶于250mL中，不符合基于BCS豁免的高溶解性要求。而却符合美国制定的高溶解性分类标准，因为可溶于pH 1.2至6.8的介质的量超过40mg的最大规格。因此，该药物可能在美国获得基于BCS的BE豁免的资格，但在欧盟却不能。在欧盟，由于现有技术（所有指导原则）假设生物利用度差异，所以要求使用较大规格（即40mg：1片）而不是较大剂量（即120mg）来进行体内BE研究，此时可以用BE数据区别生物利用度差异，若用最大剂量则不能检测生物利用度差异。这个案例告诉我们在欧洲和美国，可接受的BE和BE豁免的基础是不一样的。这个案例突出了欧盟和美国应用BCS标准的另一个重要区别：在美国，体内BE研究和BCS溶解度研究都是基于相同的规格，而在欧盟，该产品的体内BE研究尽管不能将相同的规格的基于BCS生物豁免，但BE研究是可接受的。
Example 1b：有一种片剂，在欧洲上市规格是200mg、50mg，在美国仅有50mg，在所有上市国家，每次最大剂量为200mg（1×200mg或4×50mg）。对于50mg规格，药物是高溶解性的；而对于200mg规格，药物却不是高溶解性的，应将其归属为BCS II类（低溶解性，高渗透性）药物。因此，在欧洲，基于BCS的生物等效豁免是不可能的（同example 1a）。在欧洲，200mg规格是必须进行BE研究的。这是由于200mg规格仿制药与参比制剂BE不等效，Cmax具有显著统计学差异，超过了80%-125%范围，尽管在基于BCS生物等效豁免条件（在pH 1.2、4.5和6.8条件，50rpm，桨法，30min完全溶出）下其体外溶出曲线与参比制剂相似且在30min是完全溶出的。因此，基于BCS豁免了该产品线的体内研究，因为50mg规格具有可接受的溶解度不能解决参比产品在临床的200mg剂量下生物等效性问题。
在美国，50mg规格片剂的体外溶解性和溶出度数据将该药归为BCS I类药物，并且如果BCS生物等效豁免（在pH1.2、4.5和6.8条件下桨法50rpm）所需的条件下的溶出曲线是相似的，在30分钟内是完全溶出的，则可能豁免BE。
如果200mg规格退出欧盟市场，最大规格变成50mg，但每次摄入的最大剂量仍然相似，即服用4×50mg/片。在欧洲虽然缺少200mg规格，但BCS生物等效性豁免仍需最大剂量溶解性测定。基于BCS生物等效豁免，在欧洲50mg规格无法获得批准。在这种情况下，EMA将要求药物动力学BE研究采用市场上可获得的规格进行(50mg)，而不是用最高的单一治疗剂量(200mg)进行，因为认为体内药代动力学BE研究是可以预测更高剂量下结果，因为没有观察到相反的证据。因此，如果200mg规格撤市，则采用50mg片进行体内试验，而不是测试4片50mg的片剂，因为几片药物的给药可能因胃排空差异而增加变异性。
在这种情况下，50mg规格仍然可以在美国获得基于BCS的BE豁免，但在欧洲不能。这个案例表明，欧洲BCS生物等效豁免方法是基于最大剂量的溶解性而不是规格，更适合于预测低剂量时相当于I类药物和推荐使用高剂量时相当于II类药物的体内BE。 案例2：溶解性 BCS方法中溶解性测试的目的是显示药物在整个胃肠道(GIT)预期的条件下是高溶解性的。每个申请人有责任进行自己的溶解性研究，因为每个申请者必须测试自己来源的API，而不是参考公开数据。必须测试代表胃肠道条件的关键的pH 进行酸性测试：pH1.2（胃），pH6.8（肠），以及pH4.5可以反映进食状态的胃内pH。另外，如果pKa在pH 1.2至6.8（Example 2a）范围内，药物的pKa是必须研究的关键点，这与禁食胃肠道(GIT)的条件是一致的。必须记录报告加入API之前和之后溶液的pH值，并且必须确认在不同溶出介质中的稳定性(Example2b)（FDA，直到24小时）。pH1.2、4.5和6.8的条件是比较好的。选择pH1.2，因为它是具有一定（即使是低的）缓冲能力和离子强度（由于氯化钠的存在）作为酸性pH，然后被认为可能不会发生pH的波动。
Example 2a：一种具有两个pKa值药物，一个约是6，另一个约是9。如果在生理范围1.2-6.8内测定溶解度，EMA溶解度测试中的使用3个pH值（1.2、4.5、6.8）和 pKa。即在这些指导下，欧洲将在四种不同的pH值：1.2、4.5、6.8和6(pH = pKa)条件下测定溶解度。根据FDA新的BCS指南草案，必须在以下pH值下测定溶解度：pH 1，pH = pKa，pH = pKa 1，pH = pKa-1和pH 6.8。因此，为了与美国指南一致，溶解度应至少在pH1、pH5，pH6和pH6.8下测定。可以看出，在美国和欧盟对于测定的溶解度pH值不完全相同，虽然各方的监管机构可能认为结果是相似的。另外，目前还不清楚依据美国指南如何进行药物第二个pKa（接近9）范围内的溶解度的测定。
Example 2b：卡培他滨的稳定性问题：在人体中几乎被完全吸收，但卡培他滨在酸性介质中不稳定。因此，关于溶解度的现有数据不允许根据EMA特定指南对卡培他滨进行BCS分类。这种方法也符合FDA在其指导方针中推荐的稳定性数据。虽然在低pH值下无法在体外测定卡培他滨溶解度，但FDA将考虑根据相应的特定仿制药开发建议来批准卡培他滨基于BCS的BE豁免。
案例3：药物在胃肠道中渗透性/稳定性 药物以溶液的形式存在时，体内的渗透性取决于渗透机制和药物稳定性，而不是原料药质量。基于这个原因，EMA（欧洲药品管理局）认为公布人体试验数据是充分的。USA则以支持能力考虑公布的数据，因为基础数据是不供审查的，因此无法证实使用方法的是否适当。
当然人类体内数据比其他所有数据更具有说服力。按照优先顺序（EMA接受的数据），最适合人类的体内数据结果是来源于绝对BA (比较静脉注射剂量吸收)或质量平衡研究。另外，可能是由于高渗透药物在渗透前或渗透后代谢导致了绝对生物利用度低。药物在胃肠道(GIT)不稳定或渗透代谢之前不稳定性可能妨碍基于BCS的BE豁免的应用。为了消除这种担心，采用对代谢方式进行严格评估的质量平衡研究可以为基于BSC的BE豁免的提供支持数据。这在example 3中得到解决。FDA要求通过模拟药物在胃液和肠液的体外稳定性研究来支持质量平衡研究来证明药物在体内的高渗透性。
另外，FDA允许使用其他类型的数据（动物数据或体外数据）证明高的肠道通透性，FDA完全接受使用Caco-2单层细胞模型测定被动转运药物的渗透性。这些技术是很有趣的，经常与渗透性较低或较高的极端条件下雨人体内的结果联系在一起。有人认为这些数据次优的，因为前期临床动物的胃肠道可能与人类的有不同的膜转运特性（如旁路吸收和主动转运）。因为Caco-2细胞不是来源于健康的人体肠道，而是来源于人结直肠腺癌细胞，所以使用Caco-2单层细胞引起了人们的关注。 因此，如果有可能的话，除了从人体BA度研究得到的数据以外的其他数据都应进行评估，降低假阳性结论的风险。FDA强调体内或原位动物模型和体外方法（例如那些使用培养的动物或人类单层上皮细胞）仅限于被动转运的药物。FDA的BCS指南发布了建议用于建立渗透性的方法适用的模型药物清单。这些渗透性数据是对欧盟的支持。
Example 3：高溶解性的药物X具有较低的绝对生物利用度：10%到达系统血液流动不改变（根据发布的产品特性概要/ lables数据）。药物X是BCS I类还是III类？这个答案并不简单，绝对的低生物利用度可能与肠胃道内的不稳定性、吸收前或吸收后代谢、或低渗透性有关。在低渗透性的情况下的该药归为BCS III类。BCS III类药物依的渗透性可能依赖于渗透部位，所以BCS III类药物的溶出特性比I类更严格（15分钟内溶出≥85%），这保证了几乎所有药物离开胃后都处于溶液状态被吸收。除了这些溶出度的标准外，同样还需对BCD III类药物的处方组成和辅料性质进行评估（见处方案例研究）。 如果药物在胃肠道中不稳定，不能对BCS I类进行BE豁免。另外，BCS I类药物在渗透吸收前代谢也有可能不能使用基于BCS的BE豁免。另外两种情况，BCS I类生物豁免是可能的。重点是大量吸收后后代谢的药物可归为BCS I类药物，根据辅料和溶出的监管标准放宽了BE豁免的可能性。
案例4：溶出度 溶出度应采用标准的药典方法 USP 第1法（篮法）100转和USP 第2法（桨法）50转（USA和EMA）。EMA推荐使用900mL溶出介质；有时可以减至500mL（例如低剂量和分析方法的问题）。似乎应该根据漏槽条件选择溶出介质体积。对于I类和III类必须是高溶解性的，最大规格/剂量溶解于250mL。这种情况下，FDA推荐使用500mL溶出介质不是总能满足漏槽条件（剂量溶解度体积的2-3倍）。然而，如果有必要考虑使用漏槽条件确定速释固体口服制剂是快速溶出或非常快速溶出，体外溶出体积限定为500mL是不合理的。任何与药典标准溶出方法不一致的偏差必须进行调整（甚至是体积）。正如定义的，BCS I类或III类药物是高溶解性的；因此，FDA和EMA不接受没有合理理由的提高转速，目的是比较标准条件下比较处方（example 4a）。 如果为了更好反映快速体内溶出而改变测试条件（如使用不同的转速），需比较体外溶出和体内吸收数据说明这些变动是合理的（如采用简单水溶液做参比制剂的BA研究）。对于样品和参比制剂可能需要针对不溶性辅料或辅料的锥体效应调整转速。
在美国和欧盟，溶出介质的3个pH至必须包括pH1.2, 4.5和6.8（详见溶解性的讨论），代表胃肠道进食和空腹所有可能pH范围。BCS I类和III类药物必须是在无表面活性剂条件下的高溶解性。当处方中有明胶存在的情况下（如胶囊壳），可在溶出介质中加入酶。
Example 4a：采用桨法50转测定基于BCS的BE豁免的片剂溶出度。试验结果表明，通过比较f2时变异系数（相对标准偏差）符合接受标准。参比制剂（不是待测定自制产品）15分钟溶出小于85%，20分钟达到85%和30分钟达到100%。想尝试采用75转/分钟时让溶出度在15分钟内达到85%，但认为这种增加转速来建立快速溶出是不合理的，因为所有条件都满足50转/分条件下有适当的溶解性。这包括预先设定的变异系数的限度和30分钟完全溶出。两个产品中只有一个不符合快速或非常快速溶出的要求时，不能提高转速。然而，如果样品和参比制剂都由于不溶性的辅料形成锥体效应，证明提高转速或改为篮法是可行的（即确认这些替代条件可以反映体内溶出）。
Example 4b：药物X是40mg规格，其溶解性为0.17mg/mL，认为具有高溶解性（溶解40mg药物需要235mL：小于250mL）。当使用FDA规定500mL溶出介质，不能满足USP<1092>定义的漏槽条件：“当开发符合漏槽条件的QC溶出方法，溶出介质体积至少为剂量溶解度的体积3倍”。可以接受较小的介质体积，但是不清楚较小介质体积是否是强制的，因为此时不能满足漏槽条件的定义。
案例5： 处方组成——辅料/成分 只要是常规辅料对生物利用度没有重要影响，不同的辅料即可以用于BCS I类药物。对于BCS III类药物必须使用相同的辅料且辅料用量要相近，这显然不建议使用非常规辅料。对于BCS I类和III类药物，使用任何与增容、稳定性、渗透性和胃肠道的转运时间相关的辅料，必须在定性和定量上非常相似或相同（见下面的example 5）。至少欧盟还没有明确界定相似的标准。
FDA和EMA只接受相同剂型的产品的BCS生物等效性豁免，尽管BCS I类药物的不同口服速释制剂可能无法获得相似的体外溶出曲线。
目前尚不清楚需要检测多少批溶出曲线支持BCS I类和III类药物，EMA建议研究至少一批样品和参比制剂的体外溶出曲线是可取的，FDA没有明确规定测定的批次数量。合理的建议如下：必须测定一批以上的参比制剂，及至少一批具有代表性的参比制剂与样品进行比较。
至少像西班牙这样的一些欧盟成员国要求如果可以从市场买到两个不同的批号的参比制剂，则必须测定两批参比制剂和两批自制产品进行比较。这些批次结果必须一致，这四次测定（T）相对于参比（R）的结果必须是相似的（如T1/R1, T1/R2, T2/R1及T2/R2）。
Example 5：以下三种不情况下，产品和参比制剂之间成分有差异：1）乳糖的量（15 vs. 20mg），2）十二烷基硫酸钠的量：SLS（0 vs. 2mg），3）山梨醇的量（15 vs. 20mg）。哪一个成分的差异是最大的问题？如果没有对产品和参比制剂处方进行详细评估，是不得而知的，因为辅料对吸收的影响是药物依赖性和处方依赖性。对于一些高渗透性药物，有少量表面活性剂存在一般没有影响；但是对表面活性剂种类或表面活性剂的量有微小差异可能会有影响。山梨醇就属于这种情况。一般来说，BCS III类药物对关键辅料更敏感，这个重要辅料有或者没有比质量上的差异更重要。然而，即使少量（1克以下）山梨醇的影响是可以忽略的，较少量（7-60mg）可能会影响敏感受试者的生物利用度，而产品不会相互更换。基于上述原因，EMA要求产品和参比制剂的辅料用量一致。相比之下，对于BCS III类药物FDA只要求“非常相似”的辅料用量。
案例6：曲线比较 BCS III类药物溶出曲线必须满足溶出度15分钟大于85%的标准，BCS I类药物必须满足在30分钟内达到85%的溶出量。EMA建议取样时间点采用10、15、20、30和45分钟来覆盖从开始溶出到完全溶出，如果溶出较快，没有5分钟取样点，可能会导致最初释放的描述不充分。FDA推荐包括5分钟的取样点，因对于初始阶段的特征描述是很有用的。虽然，它可能存在较高的变异性（大于20%，例如，导致不可能使用均值计算f2比较），尤其是薄膜包衣片。
如果不到15分钟溶解度大于药物标示量的85%，不需要进行溶出曲线的比较。对于BCS I类药物，如果15分钟溶出量小于85%，但是30分钟大于85%，需要计算f2值。当仅是由于变异性的原因，用均值比较f2是不适用时，应使用另一种方法比较曲线。然而，基于BSC的BE豁免的指南没有指定用哪种方法代替。最少使用三个取样点计算f2，例如，15分钟前（例如10分钟），15分钟，15分钟后但在45分钟前的一个点（见example 6）。45分钟取样点不能用来计算f2，因为30分钟前已经达到85%，在欧洲仅有一个样品（测试样品或参比）必要大于85%。 在选择溶出曲线比较方法时，f2相似因子90%置信区间和多变量统计差异（MSD）是可能使用的，但无法获得监管验收的详细信息，尤其是基于BCS的BE豁免的信息。目前欧盟正在讨论采用哪种比较方法，美国FDA在新版指南草案中没有提到代替的方法。
Example 6 两个处方的溶出结果（表II） 可以丢掉不想要的点吗？可以使用10、20、30分钟时间点吗？因为这些结果比较好（f2=51）。这个问题的答案是“不能”；应在方案中提前设定好所有取样时间点直到溶出量达到85%。然而，FDA规定样品和参比均应达到85%的溶出量；根据EMA，只要求其中一个（样品或参比）达到85%的溶出量。因此，此案例，采用欧盟方法计算f2相似因子：15分钟，f2=47和采用FDA方法计算f2：20分钟，f2=46。因为有2个取样点溶出大于85%，所以不能采用5,10,15,20和30分钟取样点计算f2。仅采用10，20和30分钟（f2=51）是不可行的，因样品15分钟必须满足两大监管机构BCS的要求，以便了解15分钟（胃排空之前）是否达到完全溶出，因此不需要计算f2相似因子。两大监管机构要求至少采用三个点计算f2。这要至少包括15分钟前一个取样点、15分钟一个点和溶出度大于85%的一个点。
案例7：不合理的生物等效性豁免 EMA指南指出必须讨论不合理的生物等效豁免带来的风险，尤其是低渗透性的BCS III类药物和快速代谢的BCS I类药物。FDA指南草案中没有明确提出这一要求。
Example 7a：药物X显示较低的生物可利用度；由于广泛的渗透后和不可预测的代谢（发布的数据和产品特性概要或药物标签上描述），在治疗范围内不饱和，所以仅有10%的药物进入体循环。药物不是高变异性的药物。因为该过程不受吸收程度和速度或首过效应的影响，所以生物等效豁免不足的风险低。必须对辅料进行谨慎审评。
Example 7b：药物Y显示较高的绝对生物利用度；在30分钟达到Tmax（公开数据或SmPC/label），90%的进入体循环。不恰当的生物等效豁免风险较低；即便突释和溶出同时进行，AUC只增长10%，因为Tmax太快，对Cmax只产生轻微的影响。对于一个半衰期较短的药物，重要的是要考虑基于不合理的生物等效性豁免的结论风险是较大。这种情况下，吸收速率的微小差异可能对Cmax有较大影响，基于BCS的BE豁免的标准和体外溶出试验不能区分不同处方。
案例8：其他规格 如果证明一个新产品的最大规格的BE是可接受的，那么其他规格可以通过比较其他规格和进行体内研究的批次溶出曲线的关系来豁免BE。使用基于BCS生物等效豁免一系列与产品相关的规格时，基于BCS生物等效豁免的标准要求必须对每个规格和其相应的规格的参比制剂进行比较。美国FDA指南草案没有讨论需要什么数据支持不同规格的BE豁免。
Example 8：药物Y是一种多规格的速释制剂，最大规格为40mg。参比制剂的BE是基于BCS的BE豁免建立的。该产品有10mg，20mg和40mg三种规格。基于40mg生物等效性，可以申请豁免10mg和20mg生物等效试验吗（10mg和20mg仅与40mg样品进行比较）？答案是“否”，当产品与BE参比制剂比较，其他规格的不可豁免生物等效试验。小规格基于BCS分类要求必须提交：20mg产品与20mg参比制剂比较，10mg产品与10mg参比制剂比较，所有小规格必须满足BCS I类或III类相关的标准。
生物等效性指导原则的局限性和独特性
FDA和EMA的基于BCS的BE豁免除了速释制剂的溶解性和渗透性有限制外还存在一些局限性。如果药物不具有狭窄的治疗指数，就可以采用基于BCS的BE豁免。对于复方制剂，两个原料药都必须满足基于BCS的BE豁免的标准。
与FDA相似，欧盟已经开始发布一些特殊药物的生物等效性研究指南。其中，有4个品种（泰利霉素、奥司他韦、美格鲁特和伊马替尼），如果申请人提交合适的研究数据就有可能豁免BE，但是因为采用文献公布溶解性而不能明确自制原料药的BCS分类（因为原料药的溶解性取决于原料药的来源和质量）。如果申请人是根据自身来源的API测定的溶解性数据，并根据BCS标准归为高溶解性的药物，则就可以获批基于BCS的BE豁免资格。美国也建议使用这一流程，仿制药开发指南提及基于BCS的BE豁免建议则可用于速释口服固体制剂。
结 论
在新药和仿制药开发中BCS I类和III类固体口服制剂研究中，生物药剂学分类系统建立了一个豁免体内BA和BE研究的有效方法。US和EMA生物等效豁免指南仍存在一些特殊性，可能与指南的发布时间或其他机构的反馈有关（FDA发布BCS指南之后，EMA在其指导原则中介绍了关于方法I类和III类的生物等效豁免，2015年FDA在其指南草案中仅包括BCS III类的生物等效豁免），亦或与当地的特殊性和法规有关。FDA在2015年5月的指南草案和EMA指南目前在很大程度进行了统一，但仍存在一些差异。 对于药物的BCS分类，仍存在一些主要差异：FDA和EMA建议依据相似溶出介质和体积确定溶解性，但在采用最大规格还是最大治疗剂量去确定溶解性方面仍然有差异；对于渗透性，关键的数据来源有很大不同：EMA一直要求采用临床体内数据，而FDA认为体外数据和临床前数据都是必须的。总之，最终FDA和EMA认为在已建立的BCS I类和III类药物基于BCS的BE豁免所需的文件方面相当统一了。最后，申请基于BCS I类和III类的生物等效豁免过程中存在许多挑战，同时FDA和EMA也面临着这些挑战。
|
|
|
