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Monarch3:Abemaciclib作为晚期乳腺癌的一线治疗

2018-03-09  郑志范

Matthew P. Goetz, Masakazu Toi, Mario Campone, Joohyuk Sohn, Shani Paluch-Shimon, Jens Huober, In Hae Park, Olivier Tr´edan, Shin-Cheh Chen, Luis Manso, Orit C. Freedman, Georgina Garnica Jaliffe, Tammy Forrester,Martin Frenzel, Susana Barriga, Ian C. Smith, Nawel Bourayou, and Angelo Di Leo

本刊负责人:王长利  天津医科大学附属肿瘤医院  

审校:郝春芳  天津肿瘤医院   

翻译:陈晓渝  广东医科大学附属肿瘤医院

摘要

目的:Abemaciclib作为细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂,单药治疗或联合氟维司群对激素受体(HR)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性, 内分泌治疗经治后的晚期乳腺癌有效。

方法:MONARCH 3是一项双盲,随机,III期临床研究。纳入493例HR /HER2-,转移后未行全身治疗的绝经后晚期乳腺癌患者,分别使用abemaciclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)与安慰剂联合非甾体类AI。患者每天接受abemaciclib或安慰剂(150 mg,每日两次,连续用药),联合阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg。主要研究终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括疗效评估和安全性。在189个事件后进行中期分析。

结果:Abemaciclib组的中位PFS明显延长(HR,0.54; 95%CI,0.41至0.72; P = 0.000021; abemaciclib组中位PFS尚未达到,安慰剂组为14.7个月)。在可测量病灶的患者中,abemaciclib组的客观缓解率(ORR)为59%,安慰剂组为44%(P = 0.004)。Abemaciclib组最常见的副作用是腹泻(81.3%),主要是1度(44.6%)。和安慰剂组相比,Abemaciclib组最常见的3度或4度不良反应为嗜中性粒细胞减少症(21.1%vs 1.2%),腹泻(9.5% vs 1.2%)和白细胞减少(7.6% vs 0.6%)。

结论:Abemaciclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂对HR /HER2-的晚期乳腺癌一线治疗有效,显著提高PFS和ORR,安全可耐受。

前言

约70%转移性乳腺癌为HR 患者,可用包括AI在内的内分泌治疗。[1-4]由于几乎所有患者都会出现耐药性,因此人们着眼于新型方法以解决内分泌耐药。[4-10]

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)与细胞周期蛋白D结合后构成复合物,为细胞周期的关键性调控因子,且对乳腺癌发生和内分泌治疗耐药具有重要意义。[11,12]CyclinD1是雌激素受体的主要转录靶点。通过CDK4 /细胞周期蛋白D依赖性途径,在雌激素与其受体结合之后,Cyclin D1推动细胞从G1期至S期的转录。[13-16]靶向CDK4/6治疗是有效减弱HR 乳腺癌增殖的途径。[5-10,17]
Abemaciclib是一种口服、选择性小分子CDK4/6抑制剂,每日两次,连续给药。酶学分析中对CDK4/cyclin D1比CDK6/cyclinD3的有效性高14倍。
[5-7,17,18]临床前证据显示持续抑制CDK4/6的重要性,它能促进持久的生长抑制导致细胞凋亡或衰老,而短时间抑制CDK4/6导致细胞增殖暂时阻滞于G1期。[17,18]
对HR /HER2-内分泌治疗耐药的难治性晚期乳腺癌患者,abemaciclib表现单药临床活性(MONARCH 1)
[6]。在III期临床研究MONARCH2中,HR /HER2-内分泌治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者,接受abemaciclib联合氟维司群组对比安慰剂联合氟维司群组的中位PFS延长了7.2个月(HR,0.553;95%CI,0.449〜0.681;P<0.001)。[7]评估可测量病灶,abemaciclib组与安慰剂组ORR分别为48.1%与21.3%[7]。在此,我们报告III期、安慰剂对照研究MONARCH 3的结果,评估abemaciclib联合非甾体AI作为HR 、HER2-晚期乳腺癌的初始治疗的疗效。

方法

研究设计和患者MONARCH 3是一项III期、随机、双盲试验,研究abemaciclib或安慰剂联合非甾体类AI(医生选择阿那曲唑或来曲唑)治疗HR /HER2-晚期乳腺癌患者疗效。MONARCH 3研究覆盖了22个国家的158个中心。

符合条件的受试者为年龄≥18周岁的HR 、HER2-的绝经后局部复发或转移型乳腺癌,且局部复发病灶不适合做根治性手术或放射治疗的患者。根据实体肿瘤疗效评估标准(RECIST)1.1版本[19],有可测量病灶或仅有不可测量的骨转移病灶(成骨性,溶骨性或混合性),且转移后未行抗肿瘤全身治疗。如果患者辅助内分泌治疗完成后的无病间隔期大于12月,允许其接受过新辅助或辅助内分泌治疗。

患者必须有足够器官功能,ECOG评分≤1。排除标准包括存在内脏危象、淋巴管扩散、软脑膜肿瘤、炎性乳癌、中枢神经系统转移的证据或病史,以及曾服用依维莫司或CDK4/6抑制剂治疗。

MONARCH 3通过伦理/机构审查委员会的批准。患者在受试前需签署知情同意书。研究是按照赫尔辛基宣言进行,并由指导委员会监督执行。独立的数据监测委员会每季度评估安全数据。

随机分组和治疗:使用网络中央随机系统以2:1比例随机纳入两组患者,分别接受abemaciclib(150 mg,每日两次,不受进餐限制)联合非甾体类AI或安慰剂联合非甾体类AI(阿那曲唑1mg或来曲唑2.5 mg)。所有药物均每日口服给药,28天为一周期。随机时按照转移部位(内脏转移,仅骨转移或其他)和新辅助或辅助内分泌治疗(AI,无内分泌治疗或其他)进行分层。

治疗一直持续到出现疾病进展、不可接受的毒性、死亡或患者因任何原因而退出。允许用药剂量中断;允许abemaciclib/安慰剂按照研究方案中的既定指导进行剂量调整,非甾体类AI不调整剂量。治疗组的交叉是不允许的。允许患者停用abemaciclib/安慰剂或非甾体类AI,继续使用其他药物。

疗效和安全性评估:根据RECIST版本1.1,通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI),评估肿瘤基线状态,在第2-18个治疗周期内每两周期行疗效评估,此后每三周期评估,以及临床进展2周内评估。所有患者均在基线状态进行骨显像,以后每6个治疗周期复查一次。在每周期起始的前3天进行中心实验室血常规和生化检查。根据NCICTC4.0版进行不良事件(AEs)的严重程度分级。

研究终点:主要终点为研究者评估的PFS,指从随机分配开始直到客观疾病进展或死亡的时间。次要终点包括客观缓解率(ORR)(最佳疗效为CR和PR患者比例)、反应持续时间(从CR或PR至PD或死亡的时间)、临床获益率(CBR)(CR、PR和SD≥6月患者比例)、安全性和耐受性。本分析中未涵盖的其它研究终点包括总生存OS、生活质量评价、药代动力学和生物标志物分析。

统计分析:MONARCH3比较由研究者评估的abemaciclib治疗组与安慰剂治疗组的PFS差异。主要统计分析包括所有符合意向性治疗(ITT)的患者。盲态的、与试验无关的第三方评估者(BICR)将重新评估PFS并进行敏感性分析。以转移病灶、新辅助或辅助内分泌治疗作为分层因素,采用对数秩检验比较组间的无进展生存期。假设aemaciclib治疗组HR为0.67,单侧检验,α= 0.025,把握度为80%,研究结束后的统计分析需要收集240个PFS事件。本研究计划在收集189个终点事件之后,进行中期分析。当HR<0.56且双侧检验P<0.0005时,中期分析可以获得阳性结果。

采用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)卡方检验比较组间的缓解率(RR)。如无特殊说明,假设检验的显著水准(Ⅰ型误差)均为双侧0.05并给出95%的可信区间。对于研究方案中预设的亚组,以及根据文献报道的对预后和/或影响内分泌治疗的敏感性相关因素,进行探索性亚组分析。采用安全性数据集分析不良事件。安全性数据集的定义为所有至少使用一次研究药物的患者。统计分析使用SAS(版本9.2或更高版本)进行。

结果

患者:2014年11月18日至2015年11月11日入组493例患者,2:1随机分配为abemaciclib联合非甾体类AI(n = 328)或安慰剂联合非甾体类AI(n = 165;图1)。两组患者基线特征持平(表1)。基线261例(52.9%)患者有内脏转移,196例(39.8%)为首诊转移性乳腺癌,230例(46.7%)曾接受过新辅助或辅助内分泌治疗,其中135例(27.4%)曾接受AI治疗。
治疗:大部分患者(79.1%)服用来曲唑。中期分析后,162例abemaciclib组患者(49.4%)和64例安慰剂组患者(38.8%)继续治疗。Abemaciclib组患者的治疗中位时间为16周期,安慰剂组为15周期。 Abemaciclib组的中位相对剂量强度为86%,安慰剂为98%。

Abemaciclib组有142例(43.4%)患者发生不良反应后剂量减低,安慰剂组只有10例(6.2%)。Abemaciclib组的184例患者(56.3%)发生不良事件后有剂量中断, 安慰剂组有31例(19.3%)。由于不良反应,abemaciclib组共有64名(19.6%)停用abemaciclib,安慰剂组有4名(2.5%)患者停药。停药的最常见原因是疾病进展(abemaciclib组91名患者[27.7%],安慰剂组86例[52.1%])。

疗效:中期分析在出现194例PFS事件后进行(abemaciclib组108例[32.9%]和安慰剂组86例[52.1%])。中位随访时间为17.8个月。MONARCH 3达到主要研究终点,研究者评估的PFS的HR=0.54(95%CI,0.41~0.72; P =0.000021;图2A)。Abemaciclib组中位PFS尚未达到,安慰剂组为14.7个月。通过独立的中心评估(图2B)观察到一致的PFS结果(HR,0.51; 95%CI,0.36~0.72)。
abemaciclib治疗组ORR为48.2%(95%CI,42.8%~53.6%),安慰剂组为34.5%(95%CI,27.3%~41.8%)(P = 0.002; 表2)。统计分析后这些有效的受试者中有101名(63.9%)abemaciclib组和34名(59.6%)安慰剂组患者继续接受治疗。对可测量病灶的患者,abemaciclib组的ORR为59.2%(95%CI,53.3%~65.1%),安慰剂组为43.8%(95%CI,35.3%~52.4%)(P =0.004)。在ITT人群中,abemaciclib组的临床获益率(CBR)达到了78.0%(95%CI,73.6%~82.5%),而在安慰剂组为71.5%(95%CI,64.6%~78.4%)。中位缓解期在abemaciclib组还没有达到,安慰剂组为14.1个月(附录图A1,仅在线)。
亚组分析:所有预设的亚组中均显示PFS获益(图3)。亚洲人比白种人有更高的PFS的HR。然而,在MONARCH 2研究中没有观察到种族和疗效之间的相互作用关系。在探索性亚组分析中,与预后和内分泌敏感性(无治疗间隔期,转移部位)相关的因素分析,abemaciclib组HR的获益存在一致性。对对照组尤其需要关注的是,有不良预后因素如无治疗间隔<36个月(中位PFS,9.0个月)或肝转移(中位PFS,7.2个月)都与疾病快速进展相关(图4)。相反,安慰剂组中有良好的预后因素如无治疗间隔>36个月或仅有骨转移的患者有更长的PFS两组均未达到中位PFS)。值得注意的是,无治疗间隔短或肝转移的患者从abemaciclib治疗组获益(图4A和4E)。
安全:在安全性评估人群中(abemaciclib组n=327,安慰剂组n = 161),abemaciclib组的最常见不良反应是腹泻、中性粒细胞减少症、疲劳和恶心(表3)。在中心实验室分析中,最常见的血常规及生化检查异常是血清肌酐升高、白细胞减少特别是嗜中性粒细胞减少,贫血(附录表A1,仅在线)。abemaciclib组报道有27.5%的患者发生严重不良反应(SAE),安慰剂组有14.9%,其中肺部感染最为多见(分别为2.8%和0%)。
腹泻是最常见的低级别不良反应(abemaciclib组对比安慰剂组,1级腹泻:44.6% vs 21.7%; 2级腹泻:27.2% vs 6.8%;表3)。abemaciclib组中,中位发生时间为8.0天,中位持续时间为10.5天(2级)和8.0天(3级),大部分(76.3%)腹泻的患者未调整治疗方案。73.3%的腹泻患者予以止泻治疗。2.3%的abemaciclib组患者因腹泻而停止研究用药。
Abemaciclib组41.3%的患者出现中性粒细胞减少症。总之,abemaciclib治疗期间减低剂量后,中性粒细胞计数通常可保持稳定,停药后副反应可逆。(附录图A2,仅在线)。在中心实验室检测基础上,观察到所有级别的中性粒细胞减少症通常发生于两周期内,此后很少观察到3度和4度中性粒细胞减少症(一般发生率<5%)。其中一名Abemaciclib组的患者发生不严重的粒细胞减少性发热(与2级尿路感染相关)。

Abemaciclib组的患者,其感染发生率为39.1%,安慰剂组的感染发生率为28.6%,大多数是1级和2级感染。(abemaciclib组33.3%vs安慰剂组25.5%)。

Abemaciclib组,静脉血栓栓塞的发生人数有16例(4.9%),安慰剂组有1例(0.6%)。Abemaciclib组大部分患者(16例中的11例)没有中断治疗(其中4例有剂量中断)。

Abemaciclib组中有47.6%的患者(3级:6.4%,4级:0.6%)实验室检查ALT升高,安慰剂组为25.2%(3级:1.9%,无4级)(附表A1,仅在线)。Abemaciclib组有36.7%的患者检查AST升高(3级:3.8%,无4级),安慰剂组有23.2%(3级:0.6%,无4级)。

生存:尽管目前数据还不成熟,但两组的总生存率相近。Abemaciclib组有32例(9.8%)死亡,安慰剂组为17例(10.3%)死亡(HR,0.97)。 死亡事件发生在治疗中或停药30天内,其中abemaciclib组有11例(3.4%)(其中8例由于不良反应),安慰剂组有3例(1.9%)(其中2例由于不良反应;附录表A2,仅在线)。 最终的总生存分析将发生在315个事件之后。

讨论

MONARCH 3试验的中期分析结果显示,Abemaciclib联合非甾体类AI一线治疗HR /HER2-晚期乳腺癌患者,可显著改善PFS与ORR。意向治疗人群中,与其他CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗的研究结果一致。[8,10]

Abemaciclib对转移性乳腺癌的初始治疗(MONARCH 3)和内分泌治疗进展后(MONARCH 2)的治疗都已经显示出高效的抗肿瘤活性。[7]在这些研究中,所有在内分泌治疗基础上联合abemaciclib的亚组都获益。但是,并非所有的患者都能同样从内分泌单药治疗中获益。该研究的探索性亚组分析表明,一些亚群(无治疗间隔期长,仅骨转移,无肝转移)内分泌单药治疗的预后相对较好。相反,别的亚群在内分泌单药治疗后出现早期疾病进展,加入abemaciclib后可能更大获益(图4)。 MONARCH 3结果显示可用临床特征辅助判断abemaciclib治疗获益患者亚组。而确定哪些患者从abemaciclib作为初始治疗中受益最大,哪些内分泌治疗进展的患者需要加入abemaciclib,仍然是一个值得关注的话题,以探索更好的个性化治疗策略。

目前还没有明确的生物标志物预测CDK4/6抑制剂的疗效。与细胞增殖相关的生物标志物,包括评估Rb蛋白和雌激素受体活性,正在被关注研究。[20,21]此外,CDK4/6可以不依赖Rb蛋白影响上皮间质转化(EMT)和转移。[22]未来的研究和生物标志物分析会有助于确定哪些患者从这类药物治疗中最为获益。

Abemaciclib联合非甾体类AI的不良反应与MONARCH 2中的情况一致。[7]不同于其他CDK 4/6抑制剂。[8,10]MONARCH 3最常见的不良事件是轻度腹泻,多数情况下给予传统的止泻药并给予剂量调整。MONARCH 3止泻治疗建议暂停服用abemaciclib直到腹泻减轻至1度以下。初发时建议使用止泻药(例如洛哌丁胺)。复发或重度腹泻需要减低用药剂量。这种治疗看起来有效,因为大多数(83.8%)2或3度初发腹泻患者症状未进展或加重。

与MONARCH 1和2类似,大部分患者未发生严重的中性粒细胞减少症。[6,7]本研究发现abemaciclib组中观察到静脉血栓栓塞的发生率更高。然而,大多数发生静脉血栓栓塞的患者仍服用abemaciclib。同样,abemaciclib组肝转氨酶升高的发生率较高,大多行药物减量或暂停服药可缓解症状。 而且,abemaciclib组肌酐升高的情况更常见。众所周知,abemaciclib抑制肾小管排泄而不影响肾小球的滤过功能,从而增加血肌酐。[23]

总之,abemaciclib联合非甾体类AI与单独AI相比,显著改善了PFS和ORR;因此,对于HR /HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者,abemaciclib联合非甾体类 AI是一种有效的一线治疗,安全性可耐受。

AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

Disclosures provided by the authors are available with this article at jco.org.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Conception and design Matthew P. Goetz, Masakazu Toi, Mario Campone, Tammy Forrester, Martin Frenzel, Ian C. Smith, Nawel Bourayou, Angelo Di Leo

Provision of study materials or patients: Matthew P. Goetz, Joohyuk Sohn, Jens Huober, Shin-Cheh Chen, Luis Manso

Collection and assembly of data: Matthew P. Goetz, Masakazu Toi,Mario Campone, Joohyuk Sohn, Shani Paluch-Shimon, In Hae Park,Olivier Tr´edan, Shin-Cheh Chen, Luis Manso, Orit C. Freedman,Georgina Garnica Jaliffe, Susana Barriga, Ian C. Smith, Nawel Bourayou 

Data analysis and interpretation: Matthew P. Goetz, Masakazu Toi, Mario Campone, Shani Paluch-Shimon, Jens Huober, Orit C. Freedman, Tammy Forrester, Martin Frenzel, Susana Barriga, Ian C. Smith, Nawel Bourayou,Angelo Di Leo

Manuscript writing: All authors

Final approval of manuscript: All authors Accountable for all aspects of the work: All authors

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