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2016-04-08 病理柳叶刀
导读： 膀胱尿路上皮肿瘤是常见的恶性肿瘤，每年在全世界导致大约１５万例死亡；但目前尚没有治疗这种肿瘤的靶向药物被批准。 近日,癌症基因组图谱（ＴＣＧＡ）研究团队在 Ｎａｔｕre杂志公布了他们对131例高级别肌层浸润性膀胱肿瘤的各种分子变化进行的整合研究，希望能为膀胱肿瘤的治疗提供潜在的靶向位点 。 该研究对大量肿瘤样本的基因组、遗传变化、分子表达水平进行全面检测后，通过整合分析，归纳其分子变化的规律，并将样本分为不同亚型，除揭示其可能不同的肿瘤发展机制外，更重要的是发现各种不同的治疗靶点，并可能在这些结果的基础上发展出各种新的治疗策略。 -------------------------------------------------------------------------- １ 体细胞 ＤＮＡ改变 研究发现膀胱癌ＤＮＡ 水平的改变频率很高，平均每例包含３０２个外显子突变、２０４个拷贝数改变和２２个基因组重排。对比分析后发现２７ 个位点发生明显拷贝数扩增，其中 ＰＶＲＬ４、ＢＣＬ２Ｌ１、ＺＮＦ７０３等３个基因扩增为首次报道；３０个位点发生基因拷贝数缺失，其中 ＣＤＫＮ２Ａ （９ｐ３１．３）为最普遍的缺失，在４７％的样本中发生并与表达下降相关。研究者列出的３２个突变位点经统计学分析有显著的重复发生（突变率＞３％）。对１２５个样品中的体细胞突变和位点拷贝数改变通过非阴性矩阵因子分解方法进行成簇分析，发现高级别肌层浸润性膀胱肿瘤有３种不同亚型：Ａ 亚型为“集中扩增型”，有几种基因的高丰度拷贝 数 改 变 和 ＭＬＬ２ 突 变；Ｂ 亚 型 为 “乳 突 状 ＣＤＫＮ２Ａ缺失- ＦＧＦＲ３突变型”，有乳突状病理表型，几乎所有 Ｂ亚型的样本中都有 ＣＤＫＮ２Ａ 缺失，而且大部 分 有 １ 个 或 更 多 的 ＦＧＦＲ３ 改 变；Ｃ 亚 型 为“ＴＰ５３／细胞周期突变型”，在几乎所有样本中都有ＴＰ５３突变，而且富集 ＲＢ１ 突变和 Ｅ２Ｆ３、ＣＣＮＥ１ 基因扩增。这些突变模式的不同暗示可能有不同原癌发生机制。另外特别值得注意的是，一群在表观遗传调控方面发挥作用的基因也被发现具有较高的突变率：ＭＬＬ２、ＡＲＩＤ１Ａ、ＫＤＭ６Ａ 和 ＥＰ３００。
根据对１２９个膀胱癌样本 ｍＲＮＡ 测序的结果，肌层浸润性膀胱肿瘤可以分为４个类型。Ⅰ型（类乳突状）富含乳突状肿瘤形态，ＦＧＦＲ３突变、拷贝数扩增或表达增加。在Ⅰ型样本中还发现了３例由染色体易位导致的 ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３基因融合；这一类型膀胱癌可能对 ＦＧＦＲ３ 的抑制剂或抗体敏感。与ＴＣＧＡ 计划已分析的１１种其他肿瘤分型的“基因签名”对比发现：Ⅲ型（基底／鳞癌样）在标志物表达上与基底样乳腺癌、头颈部或肺部鳞癌类似；Ⅰ、Ⅱ型膀胱癌与管腔 Ａ 型乳腺癌类似，高表达管腔乳腺分化标物，如 ＧＡＴＡ３与 ＦＯＸＡ１。作者认为虽然起源于不同器官，部分膀胱癌、乳腺癌、头颈癌和肺癌在肿瘤发展过程中涉及共同的信号通路。 ３ 信号通路分析与治疗靶向 在过去的３０年，对肌肉浸润性膀胱癌的治疗，除了基于顺铂的联合化疗和手术外没有取得进展，没有针对这一疾病的药物被批准。在本研究中鉴定的几种遗传改变，特 别 是 涉 及 ＰＩ3Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＣＤＫＮ２Ａ／ＣＤＫ４／ＣＣＮＤ１和ＲＴＫ／ＲＡＳ等通路，包括ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ－２）、ＥＲＢＢ３、ＦＧＦＲ３，有潜力成为治疗的靶点，可以根据患者的相关遗传改变进行临床药物试验。 该研究鉴定的表观遗传学通路改变也暗示膀胱癌治疗的新的可能性。膀胱癌表现为高富集染色质调控基因突变，而且，整合分析还发现这些突变对癌症相关不同转录因 子 （如 ＭＹＣ／ＭＡＸ、ＨＳＰ９０ＡＡ１等）的活性有复杂影响。
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