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———————————————————————— 基底细胞癌（BCC）是一种异质性恶性肿瘤，具有不同的生物学行为和临床表现，通常发展缓慢，很少发生转移，预后良好。但基底细胞癌是全球最常见皮肤癌，发病率高，常见于身体高度曝光区域，经常复发，可侵犯和破坏局部组织。本文旨在简明综述BCC最新组织病理学特征、临床表现和发展进程。本文还总结了目前可用的治疗方案和新的有发展前途的制剂。 基底细胞癌（BCC）占全球皮肤癌的70-80%，但由于登记很难实行，实际发病率难以估计。此外，BCC作为最常见的皮肤癌，发病率正上升。 BCC死亡率低，经适当治疗后治愈率高，但致残率高，最常见于身体暴露区域。此外，BCC给卫生服务带来经济负担。组织病理学上呈侵袭性生长的亚型发病率增加，这种类型更难治疗，且有BCC病史患者患病风险增加。 患者教育和预防措施，以及个性化和专业化的医疗随访可抑制BCC发生率升高，有助于早期诊断和治疗，可更有效治疗和减少侵袭性发展。 BCC可根据临床评估进行诊断，但需行皮肤活检确诊。根据基底细胞癌的位置、大小、病理特点、是否复发和特定皮损可将其分为低风险性和高风险性BCC，分别为低复发率（转移率）和高复发率（转移率）。Dandurand等人根据基底细胞癌的大小和位置，将第三组中度危险的复发性浅表基底细胞癌与其他复发性基底细胞癌和结节型基底细胞癌区分。 高风险性BCC：具有1个或多个侵袭性组织病理学特征（见表1），复发性BCC（除浅表性BCC外）、结节型BCC，位于高风险发病部位，直径＞10 mm； 中度风险性BCC：复发性浅表性BCC、结节型BCC，位于高风险发病部位，直径＜10mm，位于中度风险发病部位，直径＞10 mm，或位于低风险发病部位，直径＞20 mm； 低风险性BCC：原发性浅表性BCC、Pinkus 肿瘤或结节型BCC，位于中度风险发病部位，直径＜10 mm，位于低风险发病部位，直径＜20 mm。 皮肤活检和整个皮损检查对确定BCC亚型十分重要，有助于为治疗后复发率的预测提供附加信息。此外，未进行皮肤活检的BCC诊断方法，也许无法确诊侵袭性BCC亚型， 从而无法选择合适的治疗，并且可能增加误诊的几率。 对于小的典型BCC可切除活检组织。通常行削切活检或钻孔活检是一种简便和可控制的方法，通常根据此可诊断，但偶尔不准确因为其只代表基底细胞癌的一部分。 在这些病例中，临床诊断准确，无临床特征的高风险性复发性BCC（见表1），临床医生通常选择活检确定治疗方法。当与低风险性基底细胞癌有多处类似，而不具有高复发风险的特征时，治疗基底细胞癌偶尔无需根据先前的活检。 基底细胞癌组织病理学诊断通常简单明了。基底细胞癌需与其他疾病进行鉴别诊断，包括附属器肿瘤与汗腺癌（如透明细胞外分泌腺肿瘤和汗腺癌、腺样囊性癌）、毛囊来源肿瘤（如毛母细胞瘤、促结缔组织增生性毛母细胞瘤、基底细胞样毛囊错构瘤）、皮脂腺来源肿瘤（如基底细胞样皮脂腺癌）。小组织活检不利于进行鉴别诊断。临床、组织病理学、组织化学和免疫组化评估通常可确诊为BCC。 大多数BCC表现为单一皮损，多发皮损不常见。BCC大多发展缓慢，无症状，开始表现为糜烂或微小创伤后出血。 大多数皮损见于日光暴露区，超过90%的BCC位于面部，部分见于躯干，少见于阴茎、外阴或肛周。需仔细检查BCC高风险发病部位，即内侧和外侧眼角、鼻唇沟和耳后（见“预后”）。 表2 常见基底细胞癌临床表现。 多发性基底细胞综合征 在一些罕见综合征中可见多发性基底细胞癌。其中，基底细胞痣综合征（BCNS）最常见。 基底细胞痣综合征 基底细胞痣综合征，又称痣样基底细胞癌综合征或Gorlin综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由PTCH1基因、PTCH2基因或UFU基因突变引发。BCNS外显率高，但表现度多变。 尽管日光暴晒并不一定导致BCNS中基底细胞癌出现，但其能促进BCC发展，相较于非裔美国人，其更常见于白种人。 基底细胞痣综合征临床表现，见表3 疑似BCNS患者初始评估需包括详细的体格检查、家族史和颌部、颅骨、胸部、脊柱和手部X光片检查。推荐7岁以上患者定期神经系统监测与互补性的MRI检查，对新生儿和临床疑似患者进行超声心动图评估。口腔、皮肤随访和减少UV暴露非常重要。应避免放射治疗。 复发性基底细胞癌 BCC治疗不彻底可能复发，临床表现可能与原基底细胞癌不同。疤痕或边缘自发糜烂应高度怀疑为BCC，但BCC可深度浸润疤痕组织，也可能被遗漏，特别是当引发细微颜色和硬度改变时。通常无珍珠样白色边界。深层复发性BCC表现正常或表面为棕色红斑，可被误认为表皮囊肿。 BCC一般包括叶状、柱状、带状和束状基底细胞，胞质少，在外周排列成栅栏状，其与表皮基底层类似。事实上，肿瘤细胞具有毛囊上皮细胞的许多特征，特别是毛囊基质细胞。通常表皮至真皮处半桥粒缺失，可见细胞凋亡和周围间质纤维黏液化。 大部分BCC分为结节型、小结节型、浅表性、浸润性和硬斑样，但混合型BCC常见（见表4和图1A-f）。其他亚型包括基底鳞状BCC、纤维上皮瘤样BCC（Pinkus肿瘤或Pinkus纤维上皮瘤）、BCC伴附属器分化、角化型BCC和其他变异（许多无特别临床特征）。 图1,基底细胞癌组织学特征。（A）结节型基底细胞癌（BCC）镜下特征。需注意主要基底细胞的大型实质小叶（黑色箭头所示），周围呈栅栏样和囊性区域（星状，苏木精-伊红[HE ]×20）。（B）小结节型BCC微观特征。注意小结节型基底细胞癌突出（箭头所示，HE×40）。（C）浅表性BCC的镜下特征。注意典型基底细胞芽从表皮基底层（黑色箭头）萌出或回缩（HE×40）。（D）浸润型基底细胞癌的镜下特征。注意侵入性骨小梁样（黑色箭头）肿瘤细胞（HE×20）。（E）硬斑性基底细胞癌伴周围神经侵害的镜下特征（插图黑色箭头所示）。注意基底细胞癌间质硬化和细链化(星号处)（HE×20）。（F）混合型BCC镜下特征。注意结节型（单星号处所示）和浸润性（双星号处所示）基底细胞癌共存（H&E×40）。 基底鳞状细胞癌 基底鳞状细胞癌，也称异型性基底细胞癌，WHO公认为BCC亚型。然而，其无特定的临床特征。肿瘤细胞细胞质丰富，角化显著伴多形性细胞核，呈浸润性生长。该BCC亚型具有侵袭性生物学行为和肿瘤复发和转移的风险增加。 纤维上皮瘤样基底细胞癌 纤维上皮瘤样基底细胞癌，也称Pinkus纤维上皮瘤或Pinkus 肿瘤，是罕见的BCC亚型，通常表现为单一红斑或肥厚结节，最常见于躯干和四肢，但身体其他部位也可见多发皮损；其可能与脂溢性角化病或皮赘类似。诊断依据病理学特征：基底细胞呈树枝状，由表皮向下延伸，周围为纤维肌性基质；邻近结缔组织可见腺管及毛球样结构。Pinkus 肿瘤生长缓慢。先前放射治疗可增加Pinkus肿瘤发生风险。 基底细胞癌伴附属器分化 该BCC亚型无特殊临床表现，组织病理学上可见多种附属器分化，包括基底细胞管和导管、皮脂腺、毛囊、外分泌腺和顶泌汗腺。特别需与汗腺癌鉴别诊断。部分病例可能被误诊为皮肤附属器肿瘤变异。 角化性基底细胞癌 角化性BCC表现为表面多个小型角囊肿，其结构特征与结节性基底细胞癌类似；其特征为瘤岛中心角蛋白（角囊肿）凸出。需与基底鳞状细胞癌进行鉴别诊断。 毛母细胞瘤和基底细胞癌的区分仍具有挑战性，特别当缺乏活检标本时。BCC免疫表现通过为Ar ，CK20-，PHLDA1-，有助于进行鉴别诊断。 基底细胞癌通常不表达上皮膜抗原，而往往表达BerEP4和CD10，这有助于与鳞状细胞癌进行鉴别诊断。 皮肤镜可用于鉴别可疑皮损，其不仅有助于临床鉴别诊断，还可用于评估指导BCC管理的附加信息。一些作者报道皮肤镜诊断高度敏感和可靠，但其特异性和阳性预测值存在显著差异。在所选取的病例中，通过肉眼观察和皮肤镜检查足以开始行非手术治疗，如外用咪喹莫特；但若未成功治愈，应考其他代治疗。 表5 基底细胞癌常见皮肤镜特征。
Menzies等人提出了色素性基底细胞癌的诊断模型，必须是无色素性的网状结构，且如下6个特征中有1个或多个呈阳性：蓝灰色的大卵圆形巢，多个蓝灰色结节，枫叶样结构，辐轮样结构，溃疡和树状毛细血管扩张。深色的色素性基底细胞癌难以与色素痣和黑素瘤区分。 据报道，相较于多光子显微镜和光学相干断层扫描技术，反射式共聚焦显微镜可更准确诊断基底细胞癌，其能更好显示与BCC特征相关的组织病理学。 局部侵袭性BCC，因其本身固有的生物学特性，或因多年未经治疗，可破坏邻近组织结构。硬斑样基底细胞癌和鳞状基底细胞癌大多表现为侵袭性行为，因此亚临床播散风险更高；这些BCC亚型需进行更积极的治疗。表1总结了BCC广泛亚临床侵袭的主要预测因素。
高风险性BCC特征包括鼻部基底鳞状细胞癌和硬斑样亚型，面颊部硬斑样亚型，术前直径＞25 mm。Batra等人制定了预测BCC亚临床侵袭的风险量表，可帮助患者准备和选择治疗方案，但需对该量表进一步验证。 预后分为可能愈和复发风险，BCC的预后分组有助于选择合适的治疗方案。治疗复发性基底细胞癌时需考虑局部侵袭的风险和治疗难度。 复发性基底细胞癌 高风险性BCC复发风险增加。表5总结了BCC复发的主要预测因素。 Dandurand等人不确定变量-是否使用免疫抑制剂和曾接受放疗是引发BCC复发的风险因素。此外，神经侵袭和其他间质和/或上皮细胞的功能，而不是不同亚型组织学特征，被认为是引发BCC复发的不确定风险因素；未报道患者年龄、性别和BCC发展时间为BCC复发的风险因素。 转移性基底细胞癌 尽管大多数BCC发展缓慢，转移率为0.0028-0.5%，无论是淋巴转移还是血行转移。原发性BCC诊断中位年龄为45岁，中位转移时间为9年。高风险部位的原发性BCC，局部侵袭性或复发性基底细胞癌、免疫障碍性基底细胞癌患者和男性患者被认为转移风险增加。影像学技术，如MRI，有助于对BCC分期。 肿瘤转移（mBCC）后预后差，通常累及局部淋巴结，也累及肺和肝。McCusker M等人最新综述报道mBCC远处转移和局部转移中位生存期分别为24和87个月。生存率延长可能与转移部位有关，因为骨转移生存期缩短，肺转移生存期延长，但需进一步研究来证实这些说法。 治疗的目标是完全切除BCC，并最大限度的保护其功能和外观；应根据患者的风险因素和偏好进行个性化治疗。另一方面，低风险部位的BCC积极治疗可能导致患者不必要的致残和成本增加，但侵袭性BCC的不恰当治疗可导致BCC复发，带来破坏结果。 大多数原发性基底细胞癌可通过手术或非手术方法成功治愈，但高风险性复发性BCC需要更积极的治疗。 皮肤科医生和整形外科医生在门诊部几乎可以提供所有的治疗选择。虽然大多数治疗方案是公认的，且已被广泛应用，但研究人员正进一步评估替代方案。 手术治疗 手术切除 完整的手术切除是治疗低风险性和高风险性BCC的标准疗法。 BCC的特点、表现（原发性、复发性或未完全切除性）、亚型，局部解剖位，亚临床侵袭范围和医生偏好有助于充分确定手术切缘宽度。 一项2010荟萃分析示一般BCC切口≤2 cm， 2-5年复发率为≤3%，但不包括硬斑性和先前受照射或已切除BCC的患者；这项研究表明，手术切缘的宽度增加与BCC大小成比例，而切缘尺寸通常依据医生偏好、皮损大小和BCC的位置确定。据报道，手术切缘3 mm，治愈率达95%，但通常手术切缘为4 mm。病理学检查更大的手术切缘和切缘阴性表明治疗效果良好。虽然大多数病理切缘阳性的BCC患者，5年后仍无瘤生存且不再复发，报道所说的平均复发率（27%）指每个案例都受到适当管理。 伤口通常需一次性闭合，或皮瓣和植皮手术修复，少数病例需进行二期愈合。 表2总结了手术切除后BCC复发的相关因素。
BCC大小与复发率无关，但大多数较大皮损见于低风险的解剖部位；头部基底细胞癌的大小和复发率呈正相关。 手术切缘评估通常基于手术标本随机垂直切面的组织学检查-“bread loaf 技术”；主要缺陷在于由于评估的组织切片的数量有限，不一定能检测切缘中的BCC（诊断不充分）。此外，BCC通常表现为不规则性浸润，特别是浸润性和硬斑性亚型，未检测到指状肿瘤细胞突出。高风险性BCC应考虑行术中切缘评估。 复发性BCC进一步复发的风险可接近50％，特别当侧向和深层边缘受累时。此外，这些患者复发可能表现为更具侵袭性的组织学亚型，并且发现较晚。位于高风险发病部位的BCC，伴侵袭性特征以及深层边缘未被完全切除需再次切除，在这些部位，应考虑Mohs显微描记手术；尽管此为常见指征，但仍缺乏支持Mohs手术可有效治疗高风险性复发性BCC的随机对照试验（RCTs）的数据。非侵袭性且未完全切除的BCC管理仍有争议，但应考虑临床随访。 已报道的BCC未完全切除率各有不同，并且其受手术经验、解剖部位（头颈部较高）以及组织病理亚型（混合性和硬化性亚型较高）的影响。由于组织学评估的局限性，可能低估了未完全切除病变的发生率。 表6. BCC的常见手术切除技术
药物治疗 仅小型BCC、低风险部位以及不会或不能接受手术切除治疗或其他治疗的患者考虑局部治疗。主要优点为：美容效果好，保留周围组织，可在家庭使用，可治疗多发性BCC，对临床和亚临床皮损有效。尽管如此，由于这些局部治疗有严重的不良反应，因此其可能并不是最耐受的疗法。事实上，简单的手术（如对门诊患者施行的刮除术和电干燥法）较为精确且不依赖患者依从性。在敏感部位（如面部），相较于Mohs显微描记手术，局部治疗可能会导致更严重的不良反应。 表7.常见的药物治疗
其他疗法 表3. BCC的其他可用疗法。
基底细胞癌随访 BCC风险分类对治疗有影响。手术和放射疗法为公认的一线疗法，据报道其治愈率高且复发率低。然而，有必要进行关于BCC治疗的RCT，特别是在高风险部位，对手术治疗和新型的局部微创治疗进行比较。 可使用刮除术和电干燥法成功治愈非毛发生长部位的低风险性原发性BCC。然而，仍缺乏有关刮除术和电干燥法治疗这些亚型的随机对照试验（RCT）。其他治疗方法为手术切除，并随后对切缘进行评估。在切缘阳性患者中，应考虑进行Mohs显微外科手术或再切除手术后的切缘进行评估。放射治疗可用于治疗非手术候选者，以及切除术后切缘为阳性的患者也可考虑。 高风险性原发性BCC应手术切除，术后需对切缘进行评估，若躯干或四肢皮损>20 mm，理想状况下应保证10 mm切缘。其他BCC或切除术后切缘呈阳性的患者应接受Mohs显微外科手术。手术治疗（手术切除或Mohs显微外科手术）后切缘呈阳性的BCC患者以及非手术候选者可考虑放射治疗。若有大量神经受累或广泛的嗜神经侵袭，则应进行MRI检查评估疾病扩展范围，并且应考虑放射治疗。 外科手术被认为是最有效且高效的治疗方法，其可达到最佳治愈率，但考虑到功能和美容方面的考虑以及患者偏好，放射治疗可能被作为主要的治疗方法。当手术或放射治疗为患者禁忌或不宜施用时，可考虑局部疗法、光动力疗法或冷冻疗法来治疗低风险性皮损、浅表性BCC，尽管其治愈率低。 随访包括完整的皮肤检查和患者教育（见预防），但应该依据个体情况而定，因为患者对随访的持续时间和频率并未达成共识。应考虑对多发性BCC的高风险患者增强监测并增加预防措施。局部复发部位可采用与原发性BCC相同的治疗方法，但皮损区域性或远端转移的管理措施则需开展多学科的肿瘤学会议来进行探讨。 对BCC风险因素的宣教在预防BCC中具有重要意义。UV辐射是BCC发展的主要风险因素，因而初级预防措施应包括防晒。限制日晒时间—主要是中午太阳（大多数地区为上午10点至下午4点），避免晒伤以及穿戴防护服（防紫外线的太阳眼镜、长裤、长袖衬衫以及宽边帽）—尤其是皮肤白皙患者，是重要的预防措施。应避免日光浴和使用日光浴美容院。 目前尚无充分的数据支持使用防晒霜来预防BCC。然而，谨慎的做法是, 提倡在特定部位适当使用防晒霜，因为它可以预防黑素瘤并且可能在预防BCC的发展中起作用，特别是在器官移植的患者中。 暂无公认的BCC化学预防措施。已提出几种药物（包括β胡萝卜素、异维A酸和硒）可降低BCC的风险，但已观察到药物无效或存在不良反应，这一发现限制了它们的使用。选择性COX-2抑制剂可能为理想药物，但仍需进一步的研究来证实其有效性和安全性。曾报道，在曾患有BCC的患者中，α-二氟甲基鸟氨酸与BCC发病率降低有关，但有必要进行进一步的研究来证实这一说法。 进行常规的皮肤自查并且转诊皮肤科医生对于早期BCC检测和诊断具有重要意义，其可实现高成功治愈率，可能检测到低侵袭性BCC，并避免BCC复发。 BCC是最常见的一种皮肤癌，并且其患病率逐渐增加。其可表现为不同的临床和病理特征，进行临床评估后便可诊断。然而，仍需进行皮肤活检确诊并且提供其他的预后和诊断信息。一旦确诊，那么治疗方法的选择则取决于BCC特征和患者个体因素。数种疗法可达到令人满意的结果，预后通常良好，但BCC可能造成更大的致残率。用于改善BCC治疗的随机试验评估依旧缺乏。外科手术治疗被认为是BCC的标准治疗方法，但皮损大多出现在人体非常明显的部位，而且不可能总保持患者身体外观的美观性。目前正在积极研究微创靶向治疗，该疗法可能在不久的将来替代一些BCC的外科手术疗法。尽管如此，但是预防性措施仍是降低发病率、患病率以及减少BCC患者造成的卫生服务压力的基础。 BCC是一种最常见的皮肤癌症，尽管大多数BCC患者预后良好，但她们也造成了卫生服务的压力并可能造成较高的患病率。减少明显增加的发病率的最佳方式是对BCC的风险因素、预防以及早期检查进行宣教。仍需要质量试验以及精心设计的医疗保健方案来支持一些预防性措施。 诊断通常简单直接，并且一旦明确了BCC的特征，患者偏好应作为高水准的管理标准。手术治疗以及放射治疗可实现高治愈率和低复发率，并且两者均有效。然而，由于大多数BCC的试验报告结果均在低风险部位，因此需要进行更高质量的RCT来评估BCC治疗方法。 局部靶向非侵袭性治疗正处在积极研究之中。未来，若证明这些疗法治愈率高同时可保证较少副作用（即美容/功能性缺陷）且可避免禁忌症，那么他们可不需手术并在BCC管理中存在很大关联性。分子特性可能是开发新药的强大工具，并且其能更为准确、有效以及非侵袭性的治疗BCC。 由MediCool医库软件王盼 编译，上海市皮肤病医院陈裕充博士审核 原文来自：Future Oncol. (2015) 11(22), 3023–3038 （来源：皮科周讯） |
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