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ASCO年度报告:2018临床肿瘤学进展(内附报告下载)

2018-03-19  莫言今日...

每年年初,美国临床肿瘤学会(ASCO)都会在《临床肿瘤学杂志》(JCO)杂志上发布临床肿瘤学进展年度报告,介绍过去一年在癌症治疗方面取得的重大进展,包括癌症预防、癌症治疗、患者护理和展望未来等内容。肿瘤学领域的领导者们也会选择一个进步最大的研究领域命名为“年度进展(Advance of the Year)”。今年ASCO年度报告将最具影响力的年度进展授予CAR-T细胞免疫治疗。

癌症预防

ASCO年度报告中提到的2017年癌症预防方面的进展包括:

① 电子烟可能刺激吸烟的增加,作为癌症风险因素应予以避免。

②研究确认室内美黑(Indoor Tanning)是黑色素瘤的风险因素,作为癌症风险因素应予以避免。

③2017年11月7日,ASCO在JCO杂志发布了ASCO关于饮酒与癌症的声明,介绍了饮酒与癌症相关性的证据,以及饮酒对癌症患者结局和治疗的影响等。

癌症治疗

1、年度进展:过继性细胞免疫治疗 

在2016年11月至2017年10月期间,美国食品药物管理局(FDA)批准了31种新疗法,涵盖了16个瘤种,其中最重要是过继性细胞免疫治疗(年度进展)和肿瘤agnostic疗法(对携带共同遗传学异常的不同类型肿瘤进行治疗)。过去一年中过继性细胞免疫治疗取得的进展包括:


CAR-T细胞疗法将改变儿童ALL的治疗:嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗(一种过继性细胞免疫治疗)是通过收集患者自身的T细胞,在实验室中进行基因重排,然后回输到患者体内以对抗癌症。CAR-T细胞疗法已在急性淋巴细胞白血病(ALL)年轻患者治疗中取得了令人瞩目的成果。2017年8月,FDA批准了第一种CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel,用于治疗复发性或难治性B-细胞ALL儿童和青少年患者。

CAR-T细胞疗法对成人难治性淋巴瘤有效:在一项多中心临床试验中,在51例疾病进展前至少接受过两种方案治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,59%患者对tisagenlecleucel治疗有反应,43%出现缓解。在另外一项临床试验中,92例复发或难治性DLBCL患者接受另一种CAR-T细胞药物axicabtagene ciloleucel治疗,治疗缓解率为82%,54%患者出现完全缓解。2017年10月,axicabtagene ciloleucel获FDA批准上市。

CAR-T细胞疗法使多发性骨髓瘤缓解:在一项早期的临床试验中,在35例多发性骨髓患者中有33例(94%)接受CAR-T细胞疗法后获得临床缓解,14例患者完全缓解。只有两例患者发生了严重的细胞因子释放综合征(CRS),并且CAR-T细胞疗法没有导致神经系统并发症(J Clin Oncol 35, 2017)。


2、Tissue-Agnostic疗法

2017年肿瘤治疗领域的另一项突破在于提出根据肿瘤的遗传学特征而非肿瘤部位来治疗患者,即肿瘤agnostic疗法。2017年美国FDA批准pembrolizumab 用于携带错配修复缺陷(dMMR)或高度微卫星不稳定性(MSI-H)的实体瘤患者,覆盖了结直肠癌、子宫内膜癌等多种肿瘤类型。报告中还提到了另一种对多种不同类型成人和儿童癌症有效的药物——选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合蛋白抑制剂larotrectinib的研究结果。

3、新治疗方式延缓晚期肺癌进展

在2017年,靶向药物alectinib和免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合标准化疗加入晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的初始治疗方案。

J-ALEX和ALEX研究(Lancet. 2017; 390:29-39; N Engl J Med. 2017; 377:829-838)发现,相比克唑替尼,第二代ALK抑制剂alectinib 一线治疗ALK阳性NSCLC患者更加优效且毒性更低。Alectinib对中枢神经系统(CNS)转移患者显示出良好的疗效。

2017年5月,FDA加速批准pembrolizumab联合化疗(卡铂/培美曲塞)用于转移性NSCLC的一线治疗。

对于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者,PACIFIC研究结果显示,在标准含铂方案同步放化疗后给予PD-L1单抗durvalumab维持治疗,患者的无进展生存期(PFS)相比安慰剂组延长了11.2个月(16.8个月 vs. 5.6个月)(N Engl J Med. 2017; 377:1919-1929)。

 

4、免疫疗法改变膀胱癌治疗范式

膀胱癌的治疗前景随着免疫疗法的到来而有所改善。免疫治疗为患者提供了一个延长生命的机会,减少与治疗相关的副作用。2016年5月,atezolizumab成为第一个FDA批准用于晚期膀胱癌的免疫检查点抑制剂。2017年FDA又批准了4种免疫检查点抑制剂,包括nivolumab、 avelumab、pembrolizumab和durvalumab。

5、新疗法让脑癌患者活得更长

两种新疗法延长了胶质母细胞瘤患者的生存期。其一是肿瘤治疗场(TTF),TTF可以通过低强度的交流电场选择性地干扰细胞分裂来减缓癌症生长。根据一项研究结果,2015年FDA已批准一项TTF设备联合替莫唑胺化疗用于新诊断胶质母细胞瘤。2017年,研究人员又报道了该试验的更长时间的随访结果,相比单用化疗,TTF治疗联合化疗使患者的生存时间延长5个月(21个月 vs. 16个月),加入TTF治疗使5年生存率翻倍(13% vs. 5%)[Cancer Res 77, 2017 (abstr CT007)]。 

另一项研究进展发现,短程放疗中加入替莫唑胺,相比单用放疗延长老年胶质母细胞瘤患者的生存(9.3个月 vs. 7.6个月),但生活质量相似。该研究也确认了之前的发现,即携带O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的患者有更好的预后(N Engl J Med. 2017; 376:1027-1037)。

 在放疗中加入化疗可以减缓肿瘤生长:间变性胶质瘤一般发生于年轻人,这种类型的脑瘤可以快速生长,易复发。对于 1p19q联合缺失的患者,研究证据已经清晰地表明,加入化疗可改善患者生存。然而辅助化疗在无1p19q联合缺失患者中的作用尚有争议,一项大型临床研究阐明了辅助替莫唑胺在此患者人群中的作用,相比单用化疗,加入替莫唑胺可显著提高5年生存率(Lancet. 2017; 390:1645-1653)。

 

6、乳腺癌领域研究进展

新的乳腺癌靶向疗法:对于BRCA突变晚期乳腺癌患者,PARP抑制剂olaparib在OlympiAD研究中被证明比化疗更有效(N Engl J Med. 2017; 377:523-533)。2018年1月12日,FDA批准了olaparib用于BRCA阳性转移性乳腺癌。

对于HER2阳性的早期乳腺癌患者,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶向治疗可以降低浸润性乳腺癌发生风险,尤其是降低淋巴结阳性、HER2阳性、激素受体阴性患者出现浸润性乳腺癌的风险(N Engl J Med. 2017;377:122-131)。

研究支持高风险乳腺癌患者延长内分泌治疗:有研究表明,高风险患者延长辅助内分泌治疗(10年 vs. 5年)可以降低乳腺癌复发风险及对侧乳腺癌发生风险,但更长时间的内分泌治疗并不能改善整体生存或无病生存。2017年末报道的DATA研究中看到了无病生存的改善,患者在他莫昔芬治疗后接受延长芳香化酶抑制剂治疗,阿那曲唑治疗3年者的5年无病生存率为79%;治疗6年者为83%,但是6年治疗导致更多的副作用,包括关节与肌肉疼痛(Lancet Oncol. 2017; 18:1502-1511)。总之,研究证据支持高复发风险早期乳腺癌患者延长内分泌治疗,至于治疗时长,医生应考虑患者接受初始内分泌治疗的副作用以及患者当下的健康状况。

 

7、卵巢癌领域研究进展

贝伐珠单抗使患者活得更长:在2016年年底,美国FDA批准贝伐珠单抗联合标准化疗用于既往对铂类敏感的复发性卵巢癌。这项批准是基于GOG-0213研究结果(Lancet Oncol. 2017; 18:779-791)。

复发性卵巢癌的维持治疗:2017年,FDA批准一种新的维持疗法——PARP抑制剂olaparib用于对铂类化疗有反应的复发性卵巢癌患者,olaparib维持治疗可显著延长PFS。这项批准是基于SOLO2(ENGOT-Ov21)研究结果(Lancet Oncol. 2017; 18:1274-1284)。

8、精准医疗延长黑色素瘤患者生存

BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)联合MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)治疗BRAF突变的III期黑色素瘤,可显著降低患者的术后复发风险(N Engl J Med. 2017; 377:1813-1823)。

9、前列腺癌治疗进展

研究证据支持早期前列腺癌的治疗决策:ProtecT试验发现,局限性前列腺癌患者接受手术、放疗或主动监测,10年生存期没有差异,尽管主动监测会增加癌症恶化和转移的风险(N Engl J Med. 2016;375:1415-1424)。PIVOT试验发现,相比主动监测,手术治疗的患者10年内发生更多的性功能障碍和尿失禁(N Engl J Med. 2017;377:132-142)。JAMA杂志发布的另外两项大型研究提供了各种治疗之后出现不良事件的细节,对比了手术、放疗和主动监测之后的患者生活质量(JAMA. 2017;317:1126-1140, 1141-1150)。这些证据可帮助医生更好地告知患者关于各种治疗方案的风险及益处。

放疗的基础上联合内分泌治疗提高长期生存率:RTOG 9601研究发现,在放疗基础上联合雄激素剥夺疗法可延长术后生化复发前列腺癌患者的生存期(N Engl J Med. 2017;376:417-428)。

晚期前列腺癌治疗新标准:两项大型临床试验(LATITUDE和STAMPEDE)证实,将阿比特龙加入标准的雄性激素剥夺疗法,可使转移性前列腺癌患者活得更久(N Engl J Med. 2017;377:352-360, 377:338-351),该方案成为晚期前列腺癌治疗新标准。

 

10、少即是多:给予较少的治疗,保护患者的生活质量

ASCO年度报告提出了“少即是多”的几个例证。比如,在化疗方面,一项包含6项临床研究12800例患者meta分析(IDEA研究)显示,接受3个月辅助化疗和6个月辅助化疗的患者相比,预后相似,而且神经损伤等副作用更少[J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; sbstr LBA1)]。在手术方面:MSLT-I试验显示,清扫额外的淋巴结并未增加黑色素瘤特异性生存率,较小范围的黑色素瘤手术可减少并发症(N Engl J Med. 2017;376:2211-2222)。

患者照护

2017年在肿瘤患者照护(Patient Care)领域取得的突破包括:

① 通过社交工具增强医患沟通,改善癌症患者临终护理计划。

② 加强对癌症患者常见不良反应和并发症的管理:肺癌放射治疗会增加心脏病风险,在开始放疗前,医生需要与有风险的患者讨论该问题,并制定放疗期间和放疗后的详细的个体化监测计划;单次放射治疗可以缓解脊髓受压的症状;对于癌症相关的疲劳,运动和心理支持的效果最好。

③ 临床中通过加强患者参与度来提高医疗质量。基于网络、患者自主上报症状的系统可以帮助晚期癌症患者活的更久(JAMA.2017;318;197-198),接受化疗的转移性癌症患者使用这套系统后,比不用这套系统的患者可多活5个月(31个月 vs. 26个月)。

 

展望未来

ASCO年度报告总结了肿瘤领域的发展趋势以及未来的研究方向:

①新型医学关注“无药可及”的分子靶点:目前仍有很多重要靶点和通路并无针对性的治疗。有一种订书肽(stapled peptides)的药物在靶向蛋白质-蛋白质相互作用方面显示出前景。希望未来有更多的新型药物研发成功。

② 精准医疗——癌症预防中的新兴角色:目前精准医学更多地体现在癌症的治疗中,期望未来精准医疗能在癌症预防中发挥更多作用。

③了解人群的健康差异,为所有患者提供更好的护理:由于地域、种族、民族和社会经济等差异,癌症的发病和治疗存在人群差异,希望未来能通过改善癌症预防和筛查,让患者获得高质量的医疗护理,为所有患者提供更好的医疗。

(来源:《国际肝病》编辑部)

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