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提示： 1长生不老及120岁的传说 长生不老，是古今中外人类长久追求的目标。多少帝王为之疯狂，秦始皇当仁不让属于最疯狂的，但最终在失败的郁郁寡欢中死去。埃及法老将自己的尸体做成木乃伊，妄想肉体不死，灵魂回归。皇帝们追求长生的失败，加上现实中的确没有长生的人，使人们意识到生老病死乃自然规律，而长生是违背规律的。 随着科学技术的发展及百年来人均寿命的逐渐延长，使人们重燃希望之火，意识到科学手段可以成功抵抗衰老、延年益寿。抗衰老研究近年来也就成为一大热门研究领域，重要研究结果频频发表于Cell、Nature及Science等世界顶级期刊。而每发表一篇，新闻媒体都会欢呼雀跃，但由于研究往往专业晦涩，非专业的媒体人士难免断章取义、过度解读，于是活到120岁的呼声鹊起，频频见诸媒体，而二甲双胍等药物也被神化成“长生不老药”。但这些报道究竟可信度如何呢？显然应从抗衰老研究中找答案：二甲双胍真的能让人活到120岁吗？是迄今最有效的抗衰老措施吗？首个人类抗衰老的临床研究是怎样的？潜在抗衰老药物还有哪些？
2吃二甲双胍活到120岁，证据几何？ 糖主查阅了相关专业文献并没有发现任何文章或研究者曾宣称，任何干预措施可使人类寿命延长到120岁的说法。从上述报道中追根溯源，发现均引用自英国最大报刊《每日电讯报》2015年11月29日的一篇报道。通读原文后发现其主要依据有两个：一个是二甲双胍治疗的小鼠可以增加寿命近40%；一个是Cardiff大学的回顾性研究结果，接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者生存时间甚至比非糖尿病患者都长，而糖尿病理应短寿8年。 显然，这个120岁是通过目前人的平均寿命乘以1.4倍，然后稍加夸大算出来的。OK，这里就有问题了，稍加夸大就不追究了，这应该是记者们为爆料而爆料的通病。但是，即使小鼠结果是证据确凿的，人体的结果能等同于小鼠吗？再进一步，小鼠的那个增加寿命40%的结论可靠吗？二甲双胍对寿命究竟影响多大？
3二甲双胍对动物寿命影响几何？ 低级无脊椎动物：有研究表明，二甲双胍可呈剂量依赖性延长秀丽隐杆线虫的寿命，也可以显著延长雌雄蟋蟀的平均寿命。但尽管二甲双胍抑制了肥胖果蝇模型中段肠道衰老相关的表现，却并没有延长果蝇的寿命。 啮齿类动物： 口服二甲双胍100mg/kg可以分别延长癌症倾向HER-2/neu转基因小鼠、远交系SHR小鼠及近交系129/Sv雌性小鼠8% (p<0.05), 37.8% (p<0.01)及 4.4% (p<0.05)的平均寿命，但却使近交系129/Sv雄性小鼠寿命减少13.4%。但皮下注射100mg/kg二甲双胍可以延长新生129/Sv小鼠寿命20%。 口服二甲双胍2mg/ml可以延长神经性舞蹈症转基因雄性小鼠寿命20.1%(p=0.017)，但没有改变雌鼠的寿命。 给予C57BL/6雄性小鼠或B6C3F1雄性小鼠0.1%浓度的二甲双胍，可分别延长平均寿命5.8%和4.2%；但1%浓度则显示出毒性，减少14.4%的平均寿命。 二甲双胍300mg/kg/天并没有增加F344雄性大鼠的平均寿命，但平行节食组也没有延长寿命，使得此项研究在未得出结论。 小结：合适剂量的二甲双胍可以延长多数基因型小鼠的寿命，但幅度多在10%以内。各个研究中，基因型、性别、给药剂量、干预年龄和给药持续时间的不同会产生截然不同的结果。只有一个品系即远交系SHR小鼠的寿命延长了37.8%，接近上面《每日电讯报》文章的数字，但能代表总体效果吗？显然以偏概全了。 4二甲双胍可以延长人的寿命吗？ 虽然没有研究正式分析长期治疗对健康人寿命的影响，二甲双胍的RCT试验显示了对2型糖尿病患者衰老相关疾病的有益作用。 糖尿病预防：DPP研究显示，在3年的时间里，二甲双胍较安慰剂降低IGT人群发展到2型糖尿病的风险31%，而且所有年龄亚组结果相同。 心血管获益：UKPDS研究显示二甲双胍治疗的肥胖患者较接受SU或胰岛素的非肥胖患者降低CVD风险20%，糖尿病相关死亡42%。HOME研究也在胰岛素治疗的患者中发现二甲双胍能降低CVD风险40%。但也有少数研究不支持，如一项荟萃分析显示，二甲双胍在心血管获益上优于安慰剂组(OR=0.79, p=0.031)，但不优于活性对照组(1.03, p=0.89)。 癌症：多数观察性研究支持二甲双胍可以降低糖尿病患者的癌症风险并改善癌症预后，这已得到ADA和ACS共识的初步认可。有多项研究正在非糖尿病患者中观察二甲双胍的癌症治疗作用。 认知功能：新加坡一项研究显示，二甲双胍可以减少51%的认知功能缺陷，而且在较长期应用（>6年）时更显著。另外两项小型研究也支持这个结论。也有一项研究结论相反，但有严重的方法学缺陷。 二甲双胍已经超过60年临床安全记录，超过18000例患者年随访记录、患者群平均年龄64岁的DPP/DPPOS研究中没有发现乳酸酸中毒或显著低血糖。轻度贫血发生率及维生素B12缺乏发生率略升高，与治疗持续时间相关，但老年人并不比年轻人更常见。 Cardiff大学应用英国临床实践研究资料链（CPRD）进行的一项中位数观察时间为2.4年、纳入近18万人的回顾性分析显示：二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的死亡率显著低于磺脲组(p<0.001)，也低于匹配的非糖尿病组人群（p=0.054)。二甲双胍较SU增加中位数生存时间38%(0.62, 0.58–0.66)，而且提示这是来自于二甲双胍的获益。令人惊讶的是，接受二甲双胍的糖尿病患者较匹配的非糖尿病人群中位数生存时间增加15%(STR=0.85, 95% CI 0.81–0.90)，尽管糖尿病患者更胖、有较多的合并疾病、本应减寿8年。
由于本研究是回顾性观察性分析，结果解读仍需谨慎，患者不是随机分配的，纳入及排除标准较为宽松，有些资料不全。尽管做了调整，基线指标仍存在一些差异。如与二甲双胍组相比，SU组平均年龄大6.6岁（p<0.001），HbA1c高0.6% (p<0.001)，血肌酐值较高，合并癌症和CV疾病的比率也较高。这影响了二甲双胍和SU比较的说服力，但由于两组结果差距很大，这些指标差异并不足以影响结论。2型糖尿病及心血管疾病常没有症状，因此对照组可能有部分病例未及时诊断。而糖尿病患者更可能接受生活方式干预并得到更严格的血压和血脂控制。可能对非糖尿病对照组的结果产生不利影响。 多数临床研究显示，二甲双胍与糖尿病患者的全因死亡的减少和预期寿命的增加有关，可通过控制衰老和降低特定疾病死亡率这两个途径来延长寿命。从机制上讲，二甲双胍可以通过抑制线粒体复合体1及激活AMPK，减轻氧化应激及炎症损伤来至少部分模拟节食延长寿命的作用（后文详述）。基于啮齿类动物及糖尿病患者中的充满希望的结果以及良好的安全谱，通过设计严谨的临床研究观察二甲双胍是否具有延缓非糖尿病人衰老的功效无疑具有极其重要的价值。
二甲双胍的双重机制（1.作用于肝脏，治疗糖尿病；2.其它机制，延缓衰老） 5二甲双胍抗衰老里程碑研究 2015年美国FDA批准了Targeting Aging With Metformin（TAME）研究，首个在人体中进行的抗衰老药物的研究，由NIH发起，美国衰老研究联盟支持，FDA协调。这是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心研究，计划在美国14个中心开展，耗资5000万美元，历时6年，平均随访3.5年。将纳入约3000名65~79岁合并1~3种疾病的非糖尿病人群：癌症，心脏疾病及认知障碍或高风险。主要终点是下列任一疾病的发生时间：冠心病、卒中、充血性心衰、外周动脉疾病、癌症、2型糖尿病、认知障碍或死亡。二甲双胍剂量为1500mg/天。 以上都是来自研究发起者的设想，由于研究还没在Clinicaltrial网站上登记，具体设计是什么样子目前尚不得而知。 如果该研究能证实二甲双胍除糖尿病治疗作用外，还有调节衰老及相关疾病的作用，可能深刻地改变目前衰老相关疾病的治疗模式，从治疗每种疾病转向针对衰老本身，并将有助于研发直接针对衰老病理生理过程的下一代药物。“将是现代社会最重要的医学干预措施，即延缓衰老。“（伊利诺斯大学Olshansky博士）。
TAME研究主要发起人，纽约爱因斯坦医学院Nir Barzilai教授 6延长寿命最有效的是二甲双胍吗？ 不是，也不是任何其它灵丹妙药，而是节食！即限制热量摄入（Calorie Restriction，CR）。指在无营养不良的前提下，较正常减少30-50%的热量摄入或者减少某种饮食成分如氨基酸。研究显示，可以延长寿命30-50%。 节食可以延长寿命的观点在百年前就由Osborne等人首次提出，目前已在包括酵母、轮虫、线虫、果蝇、鱼、狗、啮齿类动物及灵长类动物等大多数物种的数百篇研究中得到证实。灵长类动物及人类的研究显示，节食可以预防腹型肥胖、糖尿病、高血压、脑萎缩及心血管疾病，延缓衰老相关的心肌僵硬度、自主神经功能及骨骼肌基因表达改变。 由于人的寿命较长及研究人数较少，节食是否能延缓人体老化过程仍不确定。最早结束的CALERIE研究，初步结果显示了与动物模型相似的结果，如节食可改善健康寿命、延缓心血管衰老、改善心血管功能及胰岛素敏感性。 尽管减少热量总体摄入是延长寿命的主要手段，饮食成分的不同对于寿命的影响也是不同的，降低某种营养组分如蛋氨酸或通过隔日进食的方法也取得了与传统节食方法一致的结果。 多种机制参与了节食的寿命延长作用，其中对线粒体活性的调控及抑制氧化应激损伤为主要的两大机制，近几年抗炎效应也逐渐引人注意（如下图）。
虽然节食能延年益寿，但现实是常人真的很难做到！几项早期临床研究显示，即使非常强烈的动机加上最先进的支持措施，参与者也仅能做到减少热量摄入10-14%并维持6~12个月，而且进食时间及食物组合的控制也非常困难，这无疑与动物实验中的节食程度相差甚远。因此，更切实可行的方案是加深理解节食抗衰老的分子机制，研究模拟节食效应机制的药物（如二甲双胍），这也成了目前抗衰老研究的焦点方向之一。 7还有哪些措施可潜在延长寿命？ 已上市药物：部分治疗某种疾病的药物在动物实验中被证实可能延长寿命，除二甲双胍外，还有雷帕霉素、阿卡波糖、阿司匹林、17α-雌二醇、去甲二氢愈创木酸、Sirtuin激活剂、ACEI和ARB等。 研发中的新药：许多针对衰老代谢过程关键因子的新药也在研发中，如节食模拟药物、副作用较少的雷帕霉素类新分子，生长激素和IGF-1R抑制剂，AMPK激活剂，生长分化因子11相关分子，清除衰老细胞的Senolytic，线粒体功能相关药物以及影响蛋白质合成或自噬功能的药物等。 非药物干预或单基因突变在啮齿类动物中也显示出一定的延缓衰老作用。除节食外，还有去除内脏脂肪、清除衰老细胞及输注年轻人血清等等。
雷帕霉素（Rapamycin) 雷帕霉素现主要用于实体组织移植的抗排异治疗，是第一个发现可延长真核生物寿命的药物，可使雄性和雌性小鼠平均寿命分别延长28%和38%，且9月龄和20月龄（相当于人类年龄60岁）小鼠的给药效果相同，提示可能不必终生用药，只需应用于高龄阶段。不过因雷帕霉素的强烈免疫抑制作用，存在严重感染风险，限制了其直接作为抗衰老药物的可能。雷帕霉素可强力抑制细胞能量整合中心TOR激酶，通过调节干细胞功能、炎症和促进自噬作用等多种机制参与小鼠寿命的延长。 阿卡波糖 阿卡波糖可以增加雄性小鼠的中位数寿命22%，而雌鼠增加5%。由于其心血管获益仍不明确，抗衰老作用可能还包括其它机制，如轻度降低胰岛素及IGF-1水平、预防糖尿病、肠道微生物效应、促使GLP-1释放等。 ACEi和ARBs ACEI和ARB作为广泛应用的降压药，可降低心衰及心梗后死亡率，有非常好的安全性记录。有研究表明，ACEi可延长高血压啮齿类动物的寿命，ARB可延长大鼠寿命并改善心血管功能，机制可能是通过抑制血管紧张素系统降低了线粒体氧化应激。 17-α-雌二醇 17-α-雌二醇是一种非女性化内源性雌激素，它可以缓解小鼠衰老相关代谢及脂肪组织功能异常。ITP项目中的三个实验室均观察到它可以显著延长雄性啮齿类动物寿命12%，但未发现对雌性的影响。机制是增加AMPK活性或抑制mTOR活性。 阿司匹林 阿司匹林作为镇痛抗炎剂以及抗血小板药物，是使用最广泛的药物。实验发现，阿司匹林可以抑制结肠癌细胞mTOR并激活AMPK延长蠕虫寿命，还可增加小鼠的中位数寿命。阿司匹林可能通过不同机制广泛调节衰老及其相关疾病，并可能降低人类癌症风险。 总结 近70年来，人类平均寿命直线飙升，从40岁左右几乎翻了一番。排除战乱因素，医学日新月异的发展自然居功至伟，许多以前的不治之症被攻克或转为慢性病。这一切无不让人对未来寿命进一步延长充满了无限期待，于是120岁成了令人期待的下个目标，尽管目前看120岁还不是那么唾手可得。 总体来说，过去的这些年人类寿命的延长主要依赖每种疾病治疗手段的逐步改进，如今针对衰老本身的干预手段的探索则无疑是一种全新的、革命性的努力方向。刚刚获FDA批准的TAME研究是首次在人体中进行的以药物（二甲双胍）延长寿命为目的的大型临床研究，8~10年后将揭晓答案。本文回顾了包括二甲双胍、节食等在内的各种有希望的干预措施的研究现状。希望与挑战并存，但绝对值得期待！当然并不是单纯期待TAME研究中二甲双胍的神效，还包括了其它措施的无限可能。 主要参考文献： 1. http://www./science/2016/03/12/worlds-first-anti-ageing-drug-could-see-humans-live-to-120/ 2. Check Hayden E. Anti-ageing pill pushed as bona fide drug. Nature. 2015; 18;522:265-6. 3. López-Lluch G, etal. Calorie restriction as an intervention in ageing. J Physiol. 2016; 594:2043-60. 4. Bannister CA, et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab. 2014;16:1165-73. 5. Barzilai N, et al. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab. 2016;23:1060-5. 6. Newman JC, et al. Strategies and Challenges in Clinical Trials Targeting Human Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:1424-34. 来源：医言糖 |
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