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IDO抑制剂行业分析报告

 tina360tina 2018-03-21

 

一、 概况及机制 

二、 针对症 

三、 竞争情况 

1、 临床试验情况 

2、 专利申请情况 

3、 相关交易 

四、 临床前活性实验 

1、 酶抑制活性与细胞抑制活性 

2、 在动物模型体内的对IDO抑制数据 

3、 在动物模型中对肿瘤生长的抑制情况 

五、 临床试验 

1、 临床试验情况总览 

2、 Incyte的Epacadostat 

3、 Newlink的IDO抑制剂 

六、 总结 

一、 概况及机制

IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase,IDO),又称INDO,是人体色氨酸代谢的限速酶,与PD-1一样,也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO,诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受,从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。

备注:图片来自网络

目前发现的IDO酶有3个,和癌症关系比较大的是IDO-1酶,IDO-1酶散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中(主要是保护这些组织免受免疫攻击)。IDO-1酶的作用是将色氨酸tryptophan分解代谢成犬尿氨酸kynurenine,抑制效应T细胞细胞攻击癌细胞的功能,上调调节T细胞免疫抑制功能。同时,代谢产物犬尿氨酸有毒性,能引起淋巴细胞凋亡。

一般情况下,IDO特指IDO1酶,由IDO1基因控制。另外两种犬尿氨酸通路中酶是IDO2与TDO-2。目前无IDO2抑制剂药物的临床试验报道,其生物学机制与IDO1类似。另外与IDO同为犬尿氨酸通路中酶的是色氨酸 2,3- 双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO),由TDO2基因控制。许多IDO研发公司有TDO的储备项目,辉瑞、默克、罗氏与BMS在这方面通过并购或自研进行了布局。目前有部分论文提到IDO3,但研究较少,部分公司有科研用产品出售。

目前PD-1等免疫检查点调节剂治疗有效率低可能很大程度上是由于IDO引起的,临床试验结果显示抑制IDO1能够有效提升PD-1等免疫检查点调节剂的疗效。同时,临床结果显示IDO1抑制剂单用疗效较差。因此,目前主流研究方向是IDO抑制剂与PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点调节剂联用。

二、 针对症

以下为IDO高表达的疾病及其患者情况。其中,现存患者为估算,估算方法为现存患者=年发病人数X 8年 X 5年生存率。现存IDO表达>50%达IDO患者数=肿瘤组织IDO表达>50%患者比例 X 现存患者数。

Source:Wanqing Chen, Cancer Statistics in China, 2015;Rebecca L. Siegel, Cancer Statistics, 2015

三、 竞争情况

01

临床试验情况

目前临床试验进度靠前的公司如下。这些目前均是美国临床试验,中国目前还没有IDO相关的临床试验展开,只有恒瑞报了IND。IDO1抑制剂在临床试验中主要和其他免疫治疗药物联用,如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、肿瘤疫苗。

Source:

目前在临床上的IDO药物,大多与其他药物联用,且最受期待的是IDO+PD-1/PD-L1组合。值得注意的是,BMS不仅自己拥有IDO分子,还和Epacadostat进行联用研究;默克同时开展Keytruda和Epacadostat及Indoximod的临床研究,足见这些拥有PD-1/PD-L1资产的跨国药企对IDO抑制剂的重视。以下联用目前已经被药企公布,但是部分还尚未开始临床试验。

02

专利申请情况

以下为IDO抑制剂的专利申请情况。除了外国公司外,国内已有不少公司在中国申报了IDO抑制剂专利。

Source:SOOPAT

以下是部分拥有IDO专利的公司情况介绍。

03

相关交易

2014年10月,罗氏以1.5亿首付与10亿里程碑付款获取了NewLink的IDO项目GDC-0919/NLG919 (navoximod),并开始了IDO/TDO抑制剂研发合作。

2014年12月,辉瑞以3千万美元首付,另加资产投资和里程碑付款获得比利时公司iTeos Therapeutics的IDO项目。

2015年1月,BMS以8亿美金首付与4.5亿美金里程碑付款获得Flexus Biosciences的IDO项目。

2016年1月,默克以4亿美元并购IOmet,包括其IDO1、TDO与IDO1/TDO共同抑制剂。IOmet成为Merck全资子公司。

2016年,Huya以6千5百万美金首付与里程碑付款获得复旦大学IDO项目。

2017年6月8日,罗氏在ASCO后宣布将navoximod权利还给NewLink,但Genentech与NewLink的IDO/TDO抑制剂合作会继续。

2017年9月4日,信达生物以首付款与里程碑共4.57亿美元外加销售提成获得上海有机所IDO抑制剂的独家开发权。

2017年9月25日,阿斯利康与Newlink达成合作将会展开阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi(Durvalimab)与Newlink的Indoximod的二期转移性胰腺癌联用试验。

四、 临床前活性实验

从Incyte公布的Epacadostat的临床前试验结果论文中,临床前的核心药物活性评价试验有以下三项。

01

酶抑制活性与细胞抑制活性

该项是为了说明候选药物有足够的对IDO抑制活性。

其中,Epacadostat的对IDO1酶活性与对HeLa细胞中IDO1活性的IC50分别是73nM与7.4nM,如下所示。Epacadostat的候选化合物确定主要依据了这两项抑制活性的强弱。

02

在动物模型体内的对IDO抑制数据

在该项试验中,Epacadostat被用于在普通小鼠与IDO基因敲除的小鼠中,用于确定药物在特定的剂量情况下在体内对IDO酶的功能的抑制作用。

IDO酶的作用为将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸,以此方式来进行免疫抑制,因此可以通过对血清犬尿氨酸浓度的测量来评估体内IDO酶的活性。

下图中,蓝色虚线与黑色虚线分别为Epacadostat在普通小鼠与IDO敲除小鼠中的血清浓度在给药后随时间的变化情况(右边数轴),红色实线与黑色实线为相应的普通小鼠与IDO敲除小鼠体内犬尿氨酸血清浓度的变化情况(左边数轴)。

由此可知,在单次给药1小时后,Epacadostat将普通小鼠体内原本的IDO酶的免疫抑制作用(色氨酸分解代谢作用)消除到几乎与IDO敲除的小鼠类似的水平,并会保持到给药后8小时以后。

03

在动物模型中对肿瘤生长的抑制情况

IDO是免疫抑制的靶点,因此IDO抑制剂的对肿瘤的效果不能用xenograft的裸鼠进行表现。

Incyte在免疫完全的小鼠中移植CT26瘤。CT26是C26的衍生型,来自小鼠的结肠瘤,免疫抑制作用相对其他癌细胞系更强,所以在免疫完全的小鼠中移植成功率较高。移植后第13天对小鼠注射Epacadostat(4f,绿线),另一种候选化合物(4g,蓝线)与安慰剂(黑线)。在注射11天以后,注射epacadostat的小鼠组中平均肿瘤体积最小,比注射安慰剂的小鼠组平均肿瘤大小小了56%。

由此可见Epacadostat对肿瘤生长有抑制作用,但是没有逆转。同时,该动物模型为syngeneic mouse model,使用鼠肿瘤,对人体中的效果模拟有限。

五、 临床试验

01

临床试验情况总览

目前美国的IDO1临床情况如下表所示。值得注意的是,各临床试验的入组及排除标准未对肿瘤组织中色氨酸的含量或IDO酶的表达量做出要求。

Source:

https://www./ct2/results?cond=&term=IDO1&cntry1=&state1=&recrs=#tableTop

02

Incyte的Epacadostat

Epacadostat是Incyte研发的IDO1抑制剂。Epacadostate目前正在与多个PD-1/PD-L1抑制剂联用,其中Epacadostate+默克PD-1抑制剂Keytruda治疗无法手术或已转移的黑色素瘤已处于3期临床阶段。ECHO-202为Epacadostat与Keytruda(Pembrolizumab)的联用1/2期试验,目前正在进行中并逐渐公布结果。

2017年9月9日公布的ECHO-202结果显示Epacadostat联合Keytruda治疗晚期黑素瘤的在响应率与PFS上优于单用Keytruda,并且没有更多安全问题。其疗效数据如下。20%患者发生3级以上副作用,其中最普遍的是6%脂肪酶升高与5%皮疹。

Source:ESMO会议:http://www./news-release/progression-free-survival-data-echo-202-trial-incytes-epacadostat-combination-mercks-ke

以下为Keytruda的单用的对晚期黑素瘤的疗效。

Source:Study P006: A Multicenter, Randomized, Controlled, Three-Arm, Phase III Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Two Dosing Schedules of MK3475 Compared to Ipilimumab in Patients with Advanced Melanoma – Interim Analysis 1 (IA1) and 2 (IA2)

2017年6月5日公布的ECHO-202结果显示,Epacadostate与Keytruda在非小细胞肺癌上的疗效似乎优于Keytruda单药,显示出一定的协同效应。ECHO-202中,总人群Epacadostat与Keytruda联用ORR是35%(根据KEYNOTE-010试验,对于TPS>1%的患者,Keytruda单药的ORR是18-19%),对于TPS大于等于50%的患者ORR是43%(根据KEYNOTE-010试验,Keytruda单药的ORR是30%),同时副反应并没有显著增加。但是要注意ECHO-202开放标签,且未设置对照组,因此以上对比并不严谨。

Source:KEYNOTE-010; NCT02178722; NCT01905657; Roy S Herbst, The Lancet, 2016; http://phx./phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278620; https://www./hcp/nsclc/second-line-monotherapy/

在EpacadostateECHO-202中,Epacadostat+Keytruda还在头颈部鳞状细胞癌( SCCHN )、尿路上皮癌(UC)、肾细胞癌(RCC)患者上进行了测试,展现了一定的效果。

Source: http://phx./phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278695

03

Newlink的IDO抑制剂

NewLink有两个IDO1抑制剂分子在临床阶段。其中之一为GDC-0919/NLG919(navoximod)。罗氏之前与NewLink达成协议,从后者购买GDC-0919授权,总交易为11.5亿美元,首期付款为1.5亿美元。由于一个较为失败的GDC-0919+Tecentriq 2期临床试验针对多种肿瘤(ORR 9%),罗氏于2017年6月8日宣布退出该合作,放弃GDC-0919的授权。

NewLink另一个IDO1抑制剂为Indoximod,发展也不顺利。公司于2017年6月2日宣布,Indoximod+化疗治疗转移性乳腺癌的2期临床试验没有到达终点。Indoximod的与Keytruda联用治疗晚期黑色素瘤的2期临床试验NLG2103则相对成功,展现出一些两者联用的协同效应,ORR达到31%。

2017年9月7日的AACR年会上,NewLink更新了indoximod与Keytruda联用的临床结果。其结果好于过去。有3个病人出现3级以上副作用。与单用Keytruda历史数据相比,其PFS与ORR均有所增强,安全上也没有牺牲(Keytruda单用疗效见上一节,非头对头对比)。目前NewLink已经在进行3期临床的准备。

Source:

http://investors./releasedetail.cfm?releaseid=1039462

六、 总结

目前还缺乏随机对照实验,能够证明在人体上,IDO抑制剂能与PD-1/PD-L1产生协同效应,因此该领域仍然存在一定的研发失败风险。但就目前2期临床试验结果来看, IDO抑制剂+PD-1/PD-L1抑制剂的还是可能存在协同效应的。

Newlink的GDC-0919以及Incyte的Epacadostat可以看出,不同的IDO抑制剂,效果可能相差较大。

目前国内进度最快的是恒瑞,已申报中国临床试验。Incyte、BMS、NewLink则可能通过国际多中心进入中国市场。顺利的话3-5年会有IDO抑制剂+PD-1/PD-L1组合在中国上市。目前仍未进入临床的公司未来将在中国可能面临这几家公司的竞争。

引用来源(除文中标注外):

医药魔方微信; Tara C. Gangadhar, ASCO, 2017

Gangadhar, et al. ESMO 2016. Abstract1110PD

wikipedia

IDO2 in Immunomodulation and Autoimmune Disease:https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC4238401/ 

The Immune System Strikes Back: Cellular Immune Responses against Indoleamine 2,3-dioxygenase:https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC2734165/ ;BPS Bioscience产品:http://www./images/Flyers/Immunotherapy_Flyer.pdf

https://mp.weixin.qq.com/s/j2QgCMvz5mQR1EEVqPoV9w;http://www./article/newlink-astrazeneca-sign-immunooncology-clinical-collaboration-deal-20170925-00211

https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC5430407/

 

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