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TP53基因突变的靶向药世界仍然是空缺， 如果真的有药， 我估计能拿诺贝尔奖， 因为基本解决了世界50% 以上的肿瘤存在TP53基因突变的难题， 而且可能成为准“救世主”。 但当前世界各类优秀杰出的药研人员均在此TP53突变药物面前停顿不前， 遭遇的困难多大可想而知。 既然世界都没有药，《TP53之困——耐药（上篇）》又提醒了那么多的TP53突变的风险， 肺癌EGFR基因突变合并TP53突变的患者应该如何应战？ 是消极的还是应该积极的勇于面对困难？ 幸运的是，我所遇到的EGFR突变的肺癌病友们，没有向这个TP53基因突变妥协过，即使有一天曾有过，也会第二天重新抬起沮丧的头，继续面对世界范围都没有药的困局，从未放弃过希望！ 先看两个海外资料 在开始我们的实战总结前，我们展开海外2个资料， 一个来自欧洲， 一个来自日本: 资料 01 为何针对VEGF的抗血管生成药在TP53突变中如此重要？ ▲上图，是一个肠癌利用抗血管生成药控制肿瘤和利用EGFR抑制剂控制肿瘤的药物， 分别在含有TP53突变和不含有TP53突变中的总生存期的对比（OS）， 很明显抗血管生成药（针对VEGF）赢得了优势。 虽然仅仅是在肠癌的领域做了个对比而且拿来参考， 我们也能发现一些研究在NSCLC非小细胞肺癌的相同比较， 只不过， 这幅图把抗血管生成药说的更明白， 研究的更彻底。 引用自《Sidedness andTP53 mutations impact OS in anti-EGFR but not anti-VEGF treated mCRC》。 事实上， 我们也早就把抗血管生成药 贝伐单抗 例入了肿瘤5卫士其中之一。
贝伐单抗无疑对肿瘤微环境中的新生血管有着明显的抑制力量，同时让血管正常化更利于其它药物进入血管对肿瘤的杀伤。 贝伐单抗已经成为了对付VEGF靶点的一个明星级别的抗血管生成药，肠癌领域对抗血管生成药的应用经验无疑是老师, 已经使用了10年以上, 最近几年我们把最早应用在肠癌的贝伐单抗应用到肺癌领域所取得战绩几乎已经成了肿瘤医生的共识， 人们不断发现了贝伐单抗的在肺癌治疗中的优势和治疗受益度。 因而引来了更多的在肺癌领域的应用方法， 譬如联合PD1、联合化疗、联合靶向、去除脑水肿等。 针对此点， 国内目前也有厂家不断推出的抗血管生成药也陆续上市， 但副作用、疗效仍然值得应用者本身结合自身的体质去评估和关注， 无论作为二线还是三线的选择, 我们继续关注实战评价和数据, 期待好消息。
既然TP53突变的影响力对VEGF的药物影响有一定的局限性，那么针对VEGFR的传统小分子靶向药呢？
实战中，这类药物的影响力同样具备，只是，我们目前没有找到相关专业的资料在这方面的详细论述，但实战中对靶向针对VEGFR的抗血管生成药物的应用，同样显得尤其重要！譬如： 多吉美、184（卡博替尼）、阿西替尼、1120、索坦……在这其中，草根们创新的V V 的靶向联合带来了更多的惊喜， 譬如经典的组合联合：多吉美 184 的联合； 184 阿西 的联合，这些经典的V V组合，在靶向轮换中，对那些稀少耐药突变的控制也起着不小的价值。我们也期待着更多的海内外研究对V药和V药间的联合控制的数据和关注。
国内的小分子抗血管生成靶向药安罗替尼推出前带来了很不错的研究数据，这个药物事实上已经引起了业界高度关注，我同样也很期待。靶点多以及极低的副作用，加上足够的研究数据，这本身已经具备着吸引力，我们会持续关注。有一点可以确定的是，抗血管生成药的应用将在肺癌领域中越来越广！
但，毕竟TP53太凶险（见上篇汇总内容），抗血管生成药从数据和实战中，仅仅只能证明是一个不错的选项，这远远不够！无效或者耐药的问题均会迟早到来。我们需要进一步细分TP53突变对各类病友带来的不同影响程度。 资料 02 是阻碍干扰肿瘤微环境进化速度，还是一味的对肺癌TP53突变肿瘤的追击杀伤？ 我身边一位病友21突变L858R化疗多次后， 易瑞沙第一个月失败， 并发生脑转骨转， 在盲试无效的情况下用德国阿法替尼（2992 ）见效， 服用2992接近2年耐药（期间赴日本进行了多次的巨噬细胞疗法并一直口服巨噬细胞初乳至今, 同时也不间断服用DCA以及高浓VC点滴）， 虽然2992耐药后在开始前三个月内的9291无效甚至可以说没有任何响应， 并发现“糟糕的” 各类基因突变共存， 其中包括TP53和CMET扩增、HER2、PI3K 共存, 但很惊讶的是即使9291连续3个月没效， 但看不到肿瘤的任何进展和躁动， 至今仍然稳定如初。 其实我最关心的有两点：
1） 为何L858R突变但易瑞沙第一个月失败，当时有什么阻碍？ （可惜当时没有做全基因检测， 无法分析）
2） 阿法替尼（2992）联合日本的巨噬细胞疗法期间保持较高的生活质量， 当2992接近2年完全耐药后发现新的获得性耐药突变， 这其中包括TP53以及合并CMET、HER2、NRAS、PI3K等多个耐药基因共存（T790M没有发现）， 在2017年开始尝试9291没有任何响应的3个月内， 为何肿瘤没有任何变化并能从2017年稳定至今没有进展而失控？ 这根本不像一位四期晚期的21突变 TP53 其它稀少突变的患者， 当一位脑转骨转的四期晚期的21突变的病友迈入2018年抗癌第5年的步伐里， 带着TP53 其它获得性耐药突变 竟然生活质量和血常规如一位健康人一样正常，这实在让人惊艳，肿瘤看起来安静的十分听话（基因报告见下图）： 同样，我的另一位21突变L858R的脑转病友也走了一条大致相同的日本巨噬细胞免疫疗法 9291之路，生活质量和状态让人羡慕，只不过因为没有TP53突变之困，9291从开始之日起就锐利十足， 至今9291连续使用超过了1.5年， 目前看不到任何耐药的趋势， 肿瘤显得十分安静。
参考日本诊所研究的巨噬细胞疗法的链接： https://www.saisei-mirai./gan/pdf/20140629-indications-gcmaf-immunotherapy-cancers-chronic-viral-bacterial-infections-toshio-inui.pdf
如果你认为我在赞美海外的巨噬细胞免疫疗法， 那么你就错了。 相反，我们在关注肺癌中懒癌的形成机制， 而且这个懒癌里包含着TP53、PI3K、HER2、NRAS 等没有靶向药正式问世的凶险的基因突变， 到底是什么影响了肿瘤的侵袭性强度而不再像以往过于依靠癌细胞信号传导通路的抑制药物来控制呢（因为靶向药有天毕竟会迟早耐药）？
在2017年肿瘤微环境研究热之前， 国内也有报道应该培养“懒肿瘤”的思想（我认为方向是对的）， 让癌细胞休息， 好好与癌共存。 结果发现让癌细胞安静共存的方法就是好吃好喝， 好好练功， 好好保持心态， 吃点所谓提高免疫力的保健品好好提高自身免疫力等等。 对于一个比其它癌种类别凶险指数更高的肺癌，尤其对于四期晚期肺癌病人， 这个让癌成为懒癌的方法实在是让人担忧和揪心不已。
随着2015-2016年肿瘤微环境的热度逐渐展开， 随着PD1对肿瘤微环境和微观世界的探索和药物取得的成绩， 我们对肿瘤的微环境的进化逐渐有了认识， 至少， 这个肿瘤微环境内部是内容丰富的(大量的不同免疫细胞存在)， 也是真实存在的， 也是可以尝试去影响和干扰的， 医学的进步也让我们对海外的各类免疫疗法重新去认知。
让肿瘤形成惰性的尝试仍在研究， 对于各类免疫疗法的应用和认知， 时间会给我们更多的答案。 无论PD1、CAR-T、 CTLA-4、NK、巨噬细胞疗法还是新的免疫疗法， 应用在肺癌实体瘤上的经验仍在总结， 譬如：是尽早用？ 还是联合用？ 是标准量用？ 还是减量用？ 是要杀伤？ 还是干扰肿瘤微环境的进化速度并见好就收？ 还是一路追击到底消灭？（PD1对EGFR突变的肺癌病人有效率极为低下已经是事实） ——我们留下的问题是：让晚期多发转移的EGFR合并TP53突变患者的肿瘤形成惰性的机制是什么？（ 因为这类突变的共性就是：世界范围内目前均没有药！） 继续回到实战汇总 无论在任何地方， 你均需要面对一个世界都头痛的难题：目前为止世界均没有TP53突变的针对性用药问世， 发生原发耐药或者短期耐药后， 如果放化疗失败或者身体不可能再耐受， 我们还能做什么？ ——以靶向轮换为治疗主线中的广谱性药物的联合辅助价值！ 尽管TP53对各类药物具备着极高的抵抗能力以及对下游通路的激活来实现转移侵袭， 同时肿瘤微环境强大进化能力可以开发出多条癌细胞信号传导通路来抵挡耐药并对免疫细胞进行招募并成为进化的凶手， 各类联合抑制手段和方法必然为未来治疗的大趋势， 我简单汇总了几位病友的4个治疗特点， 仅供参考： 靶向轮换仍然为主力方式：控制EGFR主力突变以及抗血管生成药V V的应用。 肿瘤5卫士辅助：既然是广谱性， 既意味着解放自身免疫力和对肿瘤代谢的干预才是关键点， 尽早的应用当然会有优势， 对肿瘤微环境的进化速度进行干预及其中的卫士的广谱性抑制价值同样关键 （如：PD1、贝伐、广东祈福医院的高浓度VC、美国DCA、日本巨噬细胞疗法均具备广谱性同时对肿瘤微环境进化和肿瘤代谢进行干预）； 另一方面， 我们仍然在期待世界领域的生物学家更多的免疫及广谱性药物的问世！ 2018年尤其值得期待。 化疗的应用价值：对癌细胞分裂和DNA损伤的控制。 局部处理辅助：各类局部远端转移的处理方法辅助。 结合病友的实战总结记录， 汇总了一个初步的框架（仅供参考）： ▲上图，我们需要提醒的是，如果在一开始就发现TP53的存在，应该尽早使用肿瘤5卫士对肿瘤微环境进化速度进行干扰，尽早实施肿瘤惰性的目标，避免后期耐药后的肿瘤侵袭性无法控制性，此点，其实非常重要。实战中，我们常见靶向短期（4-7个月）耐药后的失控性进展，在这个失控性进展期中对肿瘤5卫士的辅助价值评估将非常艰难，譬如PD1应用在EGFR突变靶向短期耐药后失控性进展的过往病友中，就根本很难看到受益。 案例分享 案例分享：19基因突变合并原发TP53突变导致的2992阿法替尼第1个月失败耐药 ▲过往德国阿法替尼2992已经证明在EGFR突变中，作为一线对19突变具备着更多的优势， 这步本身选择没有任何问题。 但以上的病友服用2992两个月内耐药，导致肺部持续进展后，病友体质无法化疗，在通过了局部远端转移脑部伽马刀处理后，逼迫采取了靶向轮换主力（打击其它突变并联合V V抗血管生成药）， 以及联合肿瘤5卫士（DCA 高浓VC 组合)， 让肿瘤原发缩小了85%。  案例分享：19突变合并获得性TP53突变导致的凯美纳6个月内耐药
▲以上病友化疗4次后耐药，由于TP53突变（2个外显子突变共存）和19突变共存，导致凯美纳仅仅第5个月开始耐药， 实施的主要方向是：靶向轮换联合肿瘤5卫士辅助（DCA, 高浓VC，贝伐单抗 靶向联合一次）， 控制了肿瘤失控爆发进展的威胁， 目前将进一步考虑增加日本巨噬细胞疗法干扰肿瘤微环境的计划。  在分析时，曾经多希望是基因检测报告的错误，但看到病友如此多的TP53突变结合实战中的一代、二代、三代EGFR靶向药短期耐药(4-7个月)的事实和特点，几乎可以达到100%的比率，于是我坚定的放弃了基因公司检测TP53出错的猜疑。 此外，再次提醒EGFR基因突变合并TP53的8号外显子基因突变的病友，尤其要注意短期耐药后的恶性侵袭！ 该结尾了， TP53一直是全球抗癌界的焦点， 但由于研发难度的挑战， 一直未能看到针对TP53基因突变的药物成果。 鉴于TP53突变逐渐被大家认识到对放化疗以及靶向药的抗药性， 实战中， 将更多的关注广谱抗癌药物以及抗血管生成药物作为一个辅助角色的联合价值， 同时干扰肿瘤微环境的进化历程， 让肿瘤变得惰性减缓耐药后的侵袭强度是其中一个重要目标和方向。 我们也期待着世界的生物医药研发精英们早日研发出针对TP53基因突变的药物来！
关于肺癌的《TP53突变之困》的本篇文章实在记录和汇总的不易，感谢过往EGFR基因突变合并TP53基因突变的各位病友，感谢最近如此众多热情提供含有TP53基因突变的治疗过程和基因检查报告的病友，尤其冰雪、Bingo、Brook、娟姐、365天等等病友和朋友。
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