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针对c-MET基因的药物 尽管针对c-MET和其配体HGF的抑制剂开展的很多， 但还是尤以 卡博替尼（XL-184）、 克唑替尼、 INC280 的应用最广泛， 国内新出的沃利替尼也如一颗闪耀的新星，
让人非常关注。 根据实战中c-MET的表现不同的类型， 大致汇总一个c-MET抑制剂的表格，
来区在分不同c-MET基因的存在类型（突变、扩增、高表达）中， 应该如何分别不同的考虑药物的选择优先、次要、后备的针对策略： ▲按照上图的汇总， 可以根据过往病友实战的受益记录，在c-MET突变、扩增、高表达的不同情况下，可以考虑不同的药物选择方向，初步汇总如下： c-MET 突变：克唑替尼 有着明显的单药耐药期长的优势（>1年）, 另外INC280和沃利替尼研究和应用数据也表现优异。 c-MET 原发扩增：克唑替尼 也有着明显的单药耐药期长的优势（>1年），另外INC280和沃利替尼研究和应用数据也表现优异。 c-MET 获得性耐药扩增：XL-184 在实战中的表现呈现优秀的联合用药效果（譬如联合奥西替尼9291），但耐药期平均4-6个月， 所以推荐贯序应用或轮换应用。 同样， 克唑替尼的联合EGFR一或三代药物也显示出优秀的实战效果，耐药期稍微比XL-184具备优势。 c-MET 高表达：XL-184 在实战中的表现呈现更大的联合用药优势, 譬如联合EGFR一代药或者三代药。（这也让特殊的XL-184在联合应用中显得非常特殊，适应面更广）， 耐药期通常4-6个月， 所以同样推荐轮换用药。 其它开发的针对HGF的药物（没有更好的实战应用数据， 这里暂时不涉及）。  3个c-MET抑制剂药物的基因靶点区别： 克唑替尼： 共包括3个靶点（c-MET \ ALK \ Ros1） INC280： 靶点最单一，仅仅针对c-MET XL-184： 完全不同于克唑替尼和INC280， 本质属于抗血管生成药， 包括的靶点最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ TIE2）， 是一个完全不同于克唑替尼和INC280类型的药物， 对c-MET抑制剂克唑替尼或者INC280耐药后再次新出现的c-MET基因外显子突变， 有着唯一的抑制能力（后面会讲到）， 因其更适合肺腺癌中的c-MET高表达类型， 所以在靶向轮换中应用面也最广。 在实战中，c-MET各类抑制剂与其它靶点药的联合应用越来越重要！ ▲上图的样本研究A中， 单独用MET抑制剂明显出现了一些不同反应的复杂性， 尤其出现了疾病进展(PD)的案例。 而在上图B中， 用MET抑制剂联合EGFR抑制剂却基本没有出现任何（PD）疾病进展的情况。 上图进一步验证了MET联合用药的价值， 而事实上， 在草根病友间的联合c-MET抑制剂中， 对出现远端转移的（譬如骨转）病友， XL-184联合易瑞沙、特罗凯、奥西替尼9291的过程中， 尤其能明显看到对远端转移（骨，肝，肾，脑）的控制效果。 但单药的表现往往克唑替尼就更胜一筹， 相反XL-184和INC280却表现太弱， 但这也仅仅更适合于克唑替尼单药时病友没有多发远端转移的情况下。 这个分析尤其显得更有说服力， 进一步验证了靶向轮换中联合用药的价值。 与克唑替尼和XL-184相比较， INC280表现的极其中立， 因为靶点只有单一的c-MET, 另外也非常温和， 这也让INC280的适应范围极广， 虽然实战效果有一定的局限性，表现的有效率一般， 但不失为一个好药。 尤其在靶向轮换3天循环中， 把INC280放在XL-184的前一天应用， 有效控制c-MET但又同时减轻了XL-184副作用累积的负担， 价值不可低估。 在研究报告中，我们经常看到报告把克唑替尼、INC280、沃利替尼 或者其它正在临床的c-MET抑制剂归纳为I类抑制剂， 而把XL-184归纳为II类抑制剂， 这让XL-184显得极特别而且更加特殊。为何XL-184如此不同其它的c-MET抑制剂呢？ 继续往下看。  XL-184针对c-MET高表达联药有效率高？ 分析根源， 还是因为c-MET激活的下游通路复杂多变，一个针对c-MET主要靶点和VEGR1-3的多靶点的抗血管生成药， 更能覆盖c-MET下游通路激活的复杂性， 不单有抗血管生成药的威力， 也能结合MET基因ATP域不活跃的构象（相比较 克唑替尼\INC280\沃利替尼 而言），有更广泛的结合力（适合联合用药针对最多出现的MET高表达）， 但不如 克唑替尼\INC280\沃利替尼 能更优先的结合MET基因的活性构象（所以针对MET扩增、突变的耐药期没有优势, 单用也没有优势）。 明白了以上这点， 你就会明白为何下节将会谈到MET扩增或突变抑制剂克唑替尼、INC280、沃利替尼耐药后， 而XL-184的独特的特点能再度成为I类MET抑制剂（克、INC280、沃）耐药后的解决药物之一， 也能更好的形成对非MET扩增和突变的MET高表达的有效抑制。 卡博替尼（XL-184）于2012年11月29日被FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。XL-184的Ib期临床试验显示其与厄洛替尼联合使用具有较好的安全性及耐受性。 在Ⅱ期临床试验（项目编号：NCT00940225）共入组483例患者， 包括9种实体瘤， 结果显示在非小细胞肺癌NSCLC患者中客观缓解率达到40%， 其中有13%的患者达到部分缓解（PR）。 但由于其单药实战能力弱， 通常不单用， 仅仅只作为一个联合的用药来控制全身， 实战总结中发现， 对c-MET高表达的抑制和有效率，卡博替尼（XL-184）表现， 有时被病友戏称为“神药”。 （一位21突变L858R患者， 脑部开颅手术取出6公分肿瘤后， 4个月再度脑部复发到2.7公分，
而且不能再化疗但特罗凯第一个月又惨遭失败的家属如此评价XL-184：早上吃下去， 卧床昏迷3天的母亲下午就能和孙女下象棋了， 真正体验了一把电影中神药的滋味。目前这位病友靶向轮换4年了，
难以想象如此糟糕的状态保持至今绝对高的生活质量。） 讲到底，XL-184 太特殊了， 虽然都能针对c-MET，但完全不同克唑替尼\INC280\沃利替尼。 最新报告也提示了 PD1联合XL-184（小剂量）的可能性。 实战证明XL-184的联合应用范围最广。 为何将XL-184误认为是针对骨转的药物？ 在《c-MET之惑—从黑暗到黎明》 （上）中， 我们谈到了c-MET 高表达常常与Ki-67的高值合并在一起， 这个结果往往提示肿瘤的增殖力度和侵袭强度， 直接在实战中就会发现到骨转----进而骨疼， 这也是MET和Kl-67的合并的结果。而XL-184针对的c-MET高表达的有效控制力度， 往往让病友能发觉XL-184对骨痛的减轻和立即控制的速度， 就误认为XL-184是骨转药，这其实是天大的误会。
另外一个方面， 医疗档案中的这句话或许能给到我们一些启发：CMET和HGF结合后， 可以激活一系列CEMT下游不同的细胞信号通路， 在维持组织内稳态方面发挥着重要作用， 其功能包括：在胚胎发育过程中， 促进骨骼肌干细胞的远程迁移。 这句话说明CMET和骨骼细胞关系密切， 这或许会解答很多病友一直困惑的卡博替尼（XL-184）为何常常可以减轻骨痛的疑问， 但肯定一点的是， 任何c-MET抑制剂的最早研发设计不是针对骨转移， 但在实战中， 对于有骨转移多发合并c-MET高表达（基因检测不一定能发现MET高表达）的病友， 联合XL-184这样多靶点的MET抑制剂来对付骨转， 值得一试。  如何挑战c-MET抑制剂耐药？ 无论c-MET 扩增、突变、还是高表达的类型， 无疑c-MET抑制剂均会产生耐药， c-MET抑制剂耐药的机制海外目前仍然在研究， 但有些研究成果还是非常值得借鉴的， 同时也汇总一下病友实战中的经验： 利用XL-184 联合用药克服I类抑制剂沃利替尼耐药 以下是一位19突变患者服用特罗凯3个月内耐药然后更换为9291 沃利替尼接近1年后耐药再用特罗凯 XL184克服沃利替尼c-MET抑制剂耐药的过程： ▲上图可以看到这位病友治疗过程：19突变确诊----放化疗----特罗凯（3个月内耐药）----9291 沃利替尼（10个月左右耐药， 发现MET D1228V显子突变）----特罗凯 XL-184克服c-MET抑制剂沃利替尼耐药稳定至今。
这个研究档案局限性在于，没有分析当时特罗凯耐药后c-MET是扩增、突变、还是高表达， 优势说明了XL-184能克服I类c-MET抑制剂沃利替尼耐药后产生的MET新发D1228V显子突变。 这也正是II类c-MET抑制剂XL-184相比I类c-MET抑制剂 (克唑替尼、INC280、沃利替尼)的特点和优势（能结合更难于结合不活跃的ATP域）。 利用XL-184 联合用药克服I类MET抑制剂（克唑替尼和INC280）耐药 ▲上图，是19和21突变通过易瑞沙 克唑替尼， 以及易瑞沙 INC280联合用药抑制c-MET高表达和扩增以及突变的情况下， 耐药后有出现新发MET D1248H 和 D1246N的突变， 以及T790M低丰度的存在， 探讨了EGFR TKIs ( 9291或者易瑞沙) XL-184 能有效抑制D1248H 和 D1246N 的可能性。 再度提示了XL-184 不同于克唑替尼、INC280 的c-MET抑制剂价值（见下图）： ▲上图，也提示了当克唑替尼和INC280联合用EGFR抑制剂出现了T790M基因突变后， 使用9291(针对T790M) XL-184（更有优势抑制新发MET突变）的可能性。 也提示了XL-184对付这类导致克唑替尼和INC280耐药的MET新发突变（Y1228H 和 D1226N）的优势分析 档案中最让我惊讶的是这句话： 发现EGFR21突变L858R 和c-MET合并的病人样本最多， 很可惜， 这句话没有继续详细的分析原理在哪里？ 但已经足够惊艳！ 这个发现和实战中发现21突变中极其容易遭遇c-MET导致的原发耐药的情况十分稳合。 无论如何，也要为这位研究人员点100个赞， 尽管只是一个小小的发现， 说明足够用心。 化疗在c-MET抑制剂耐药后的价值 EGFR合并c-MET高表达以及扩增和突变类型（排除4-7个月c-MET过表达导致的类型）， 当EGFR 靶向药 c-MET抑制剂耐药后， 发现化疗 贝伐单抗的有效率表现不错， 但唯独要提醒的是------21突变L858R类型， 因EGFR靶向耐药在4-7个月内发生而存在获得性c-MET扩增和高表达的， 化疗要十分谨慎， 避免化疗后的反弹( 这和19突变靶向耐药后采用化疗相比没有任何优势）。 相反，如果是c-MET原发扩增， 或原发突变的， 化疗有效率在实战中受益最多。 采取化疗后再接靶向不失为一个很好的策略。 靶向轮换方法克服c-MET抑制剂耐药 1）单靶点EGFR抑制剂 c-MET抑制剂的不同轮换 (或称贯序应用方法)
病友实战一个案例中， 发现c-MET高表达（ ）， 但并没有发现c-MET有扩增和突变， 易瑞沙8个月耐药， 然后使用9291分别联合INC280, 克唑替尼，XL-184 联合应用各自30天左右，（XL-184联合应用的频率会少点， 因为XL-184最易造成血栓和间质性肺炎），控制效果不错。 缺点是9291容易耐药，失去主力T790M靶点后的局面将会比较困难， 另外也没有机会尝试HER2，VEGFR的靶点的机会（肿瘤进化是一个动态过程， 不断的新靶点的开发形成异质性逃逸是肿瘤进化的结果和目的）
贯序应用方法虽然归于轮换用法，但严格来讲不属于4步轮换方法， 作为一个c-MET抑制剂耐药后的试探有效性的战术过渡------再到决定用药策略的过程中， 价值很高。
2）4步靶向轮换3天循的方法
这是最让我惊喜的病友靶向轮换记录， 有两位L858R的病友因为c-MET高表达（没有检测到扩增和突变）导致易瑞沙第一个月就无效失败， 但是坚决选择c-MET抑制剂联合应用的靶向4步轮换后， 从轮换后开始出现了CR（再看不到实体瘤）, 其中一位至今5年， 一位4年， 高生活质量令人羡慕（其中一位靶向轮换5个月后肿瘤从6.9公分缩小到2.6公分立即手术切除）。 而其他类似的因为c-MET高表达的原因， 导致易瑞沙或特罗凯第一个月完败的病友， 使用3天循环的靶向4步轮换方法 肿瘤5卫士的穿插联合（5卫士的解析参考本公众号的 如何克服9291耐药文章里）， 无进展生存期（PFS）都平均超过了2年以上， 真正经历了从 “黑暗到光明” 的过程， 让人惊喜和羡慕。 汇总下这些因为c-MET高表达导致的原发耐药靶向轮换经验：  第1步：EGFR/T790M 抑制剂 c-MET抑制剂 30天，3天循环 第2步： HER2 抑制剂 c-MET抑制剂30天， 3天循环 第3步：多靶点VEGFR 抑制剂 c-MET抑制剂 15天， 3天循环 第4步：强V靶点VEGFR抑制剂 c-MET 抑制剂15天， 3天循环 3天循环有效减少了靶向副作用，充分隔开了副作用大的药物并能持续抑制c-MET靶点。3天循环中轮换还加入了经典的E V和V V的组合， 对于肿瘤异质性尤其短期耐药合并多发转移的患者的控制力度更有实战意义和受益。 3天循环中最大的意义是可进可退， 灵活掌握， 且基本上打破了XL-184短期容易耐药的局限性， 让XL-184平均使用有效期延长和超出几倍的使用时间。( 近期将会有4步靶向轮换病友实战记录和解析， 大家继续关注 )
当然轮换前， 除了务必做基因检测报告外， 还是希望能做一个靶点的免疫组化报告， 看看各靶点的表达的状态和用药的机会， 其中， 有些靶点的免疫组化应该必测（ EGFR, HER2, c-MET，VEGFR, ALK, Ros1） ， 格式应该如下图：
c-MET抑制剂耐药后的战略 根据病友实战记录，汇总一个初步的MET抑制剂耐药后的战略框架（仅供参考）
可能以上最多的问题是： 如果EGFR抑制剂 所有c-MET抑制剂都耐药了呢？
目前全世界都在探索， 到底是穿插化疗联合抗血管生成药还是免疫疗法或是其它新的方法都在探索， 目前病友也都在等待科学的进步和c-MET抑制剂耐药后的下代次新药的问世。 但当前比较实际的是：让肿瘤变得更惰性， 侵袭和进展的力度更慢更小点， 将成为对付后靶向时代（靶向全线疲软）到来的一个思考方向。
该结尾的时候了， 过往c-MET 扩增、突变、高丰度表达虽然从研究报告上提示了恶性趋势（相比其它突变类型），也没有下代药的推陈出新， 但至少， 通过病友实战的记录和深度分析， 让我们发现可以乐观的对待这个类型， 且信心百倍。
最后， 用一位21突变L858R基因突变因为c-MET高表达导致特罗凯第2个月就耐药完败的战友2年前的对话作为本篇的结束共勉， 至今这位病友老父亲仍然用靶向轮换四步法联合c-MET抑制剂控制肿瘤， 目前已经CR（看不到任何实体瘤）， 携高质量生活状态即将进入抗癌第5年， 真正经历了 “从黑暗到光明” 。
“ 那天晚上我拿着父亲的CT报告茫然的走在上海马路边， 想着父亲化疗失败体质虚弱而再不能放化疗而且特罗凯2个月内就耐药， 我却毫无办法， 我一个30多岁的男人走在路边就突然蹲下放声大哭….. 但现在怎么也想不到老父还健康如昔， 唯有感激，不停努力！ ” 【完】 |
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