【专家论坛】新生儿贫血及输血

作       者：庄静文　刘思征　马廉
通信作者：马廉， Email：[e-mail]
作者单位： 515000 汕头大学医学院第二附属医院儿科(庄静文、刘思征）；518118深圳大学妇幼保健院/深圳市坪山区妇幼保健院儿科(马廉）
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(3):176-180.

摘要和关键词

摘要新生儿贫血尤其早产儿贫血是新生儿期常见现象，且日益引发医学界关注。其贫血原因多种多样，除常见的缺铁、促红细胞生成素不足等病理生理基础外，血型不合溶血、医源性失血等也是引起新生儿贫血的重要因素。新生儿贫血预防措施包括延迟结扎脐带、促红细胞生成素的应用及有效减少医源性失血等。目前输血治疗仍是新生儿贫血的主要治疗方法之一，但对于新生儿贫血的输血指征、输血近远期不良反应等问题尚存在争议。

关键词婴儿，新生；贫血；输血

        贫血是新生儿期常见的疾病之一，主要表现为皮肤黏膜苍白，常伴反应低下、呼吸暂停、喂养困难等，严重时可造成继发感染甚至休克死亡。自19世纪50年代开始，新生儿贫血逐渐引起医学界的普遍关注，各相关科研单位对其病因、预防及治疗开展深入研究并取得一定成效。现通过总结国内外新生儿贫血及输血的诊疗规范及研究进展，以期对临床实践工作起到一定指导作用。

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新生儿红细胞的特点

        新生儿红细胞有以下几个特点：(1）足月新生儿红细胞寿命仅为60~70 d，早产儿35~50 d，均较成人(90~120 d）短。(2）早期新生儿平均红细胞体积(MCV）较大，红细胞平均血红蛋白(MCHC）低，并且由于磷酸果糖激酶相对缺乏，对氧自由基诱导损伤更为敏感。(3）红细胞膜变形能力差，外周血涂片更易分析变形红细胞。(4）出生第1周血红蛋白(Hb）由HbF向HbA转变。出生后最初几天随着血中促红细胞生成素(EPO）水平下降，Hb合成及红细胞形成的速度锐减。(5）铁的体内平衡状态发生改变^［1-2］。

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新生儿贫血的原因

2.1　足月儿贫血　足月新生儿贫血的主要原因可分为失血、溶血及红细胞生成障碍3个方面。(1）失血性贫血：失血性贫血又分产前、产时及产后失血。产前失血多见于胎母输血或胎胎输血；产时失血主要由于产伤致新生儿颅内出血或母体出血；产后失血包括新生儿自然出血症、弥散性血管内凝血(DIC）、各种原因的血小板减少及医源性失血。(2）溶血性贫血：自身免疫性溶血多见，另外红细胞膜，Hb及红细胞酶的异常［遗传性球形红细胞增多症，珠蛋白生成障碍性贫血，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD）缺陷等］及感染均可造成红细胞破坏增加。(3）红细胞生成障碍：红细胞生成障碍临床较为少见，包括先天性染色体或基因异常，如难治性铁幼粒细胞贫血综合征，纯红细胞再生障碍性贫血等^［3］。国内有学者研究发现贫血新生儿中由失血因素引起者>50%，原因包括胎-母输血、双胎输血、颅内出血、新生儿出血症等；而晚期新生儿贫血则多继发于感染。此外，新生儿窒息、脐带胎盘异常、母婴血型不合及医源性失血亦是新生儿期贫血高危诱发因素^［4-6］。
2.2　早产儿贫血　除新生儿贫血常见原因外，早产儿贫血尚存在自身生理特点及医源性因素：(1）足月儿出生后EPO产生部位逐渐由肝脏转移至肾脏，后者对组织缺氧反应敏感；早产儿EPO仍由肝脏产生，致血浆EPO水平相对低下。(2）红细胞HbF水平高，2,3-二磷酸甘油酯水平低，导致Hb与氧结合后不易分离，继发组织缺氧，造血功能下降。(3）由于血中EPO水平低，骨髓红系造血干细胞较足月儿下降20%。(4）早产儿追加生长速度相对较快及不适当的营养管理致铁缺乏。(5）红细胞寿命短，实验室采集血标本量相对较多，或合并感染等因素影响早产儿贫血的发生及发展^［1,7-9］。
2.3　医源性贫血　国内外学者对新生儿贫血原因进行分析研究，发现医源性失血占重要地位。Widness^［10］研究发现，新生儿重症监护病房(NICU）的极低出生体质量儿(VLBW），出生之后前6周实验室检查失血量每周为11~22 mL/kg，相当于有效循环血容量的15%~30%。并且认为出生体质量1 000 g的早产儿，每抽取6~7 mL血液，相当于成人失血450 mL。该作者同时发现，所有需要接受红细胞输注的VLBW新生儿中，约70%输血发生于出生第1周，表明输血与实验室取样检查频率之间可能存在关联。Ringer等^［11］对比了分别在2所医院NICU接受治疗的2组体质量<1 500="" g的早产儿出生前2周实验室采血量，发现其中一组nicu患儿的采血量平均为17.5="" ml/kg，另一组患儿采血量为="" 34.1="" ml/kg，2组之间数值相差近2倍。经校正孕周、出生体质量、疾病严重程度等影响因素后再次统计学分析，发现2组患儿之间实验室采血量个体差异为10.7="">^［12］。因此，医务人员要严谨评估患儿实验室检查项目的必要性，尽量应用微量标本检测法进行分析，对于减少医源性失血具有重要意义。

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新生儿贫血的诊断

3.1　诊断程序　新生儿贫血的诊断程序需包括以下几个方面。(1）家族史及母亲病史：家族史对于判断先天遗传性疾病，如G-6-PD缺乏症、球形红细胞增多症等具有重要意义。母亲病史则包括孕前是否患自身免疫性疾病及孕期营养状况等。(2）产科病史：包括孕期产检情况、分娩方式、窒息史、脐带及胎盘有否异常。(3）  详细的体格检查:是否存在急慢性贫血的表现，如皮肤黏膜苍白、心率增快、呼吸急促，或溶血表现，如黄疸、全身水肿、肝脾大、头颅血肿等。(4)实验室检查:包括血常规、网织红细胞计数、外周血涂片、溶血指标如总胆红素与未结合胆红素值，乳酸脱氢酶、直接与间接抗人球蛋白试验等循序进行检查。
3.2　诊断标准　新生儿贫血的诊断目前国际上尚缺乏统一标准 。国外一般以出生后Hb水平或血细胞比容(Hct）低于正常同龄对照组2个标准差来判断贫血的轻重^［2］。国内则以出生2周内静脉血Hb≤130 g/L，毛细血管Hb≤145 g/L，红细胞数＜4.6×10⁹/L，Hct＜0.43 作为贫血的诊断标准。7 d内出现的贫血为早期贫血，7 d 后出现的贫血为晚期贫血^［3］。早产儿因其铁储备少，红细胞寿命短(60~80 d），EPO合成不足等因素造成其贫血发生较足月儿更早且更为明显。出生体质量1 200~2 500 g的早产儿脐血平均Hb水平 164 g/L(135~190 g/L),<1 200="" g者为160="" g/l(130~180="" g/l)。国内目前多以出生2周内末梢血="" hb≤145="" g/l，2周~1个月末梢血hb≤110="">^［13］。其贫血程度与出生胎龄及体质量、在院接受治疗时间成反比，而与医源性失血等因素呈正相关^［14］。

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输血治疗

        输血是新生儿贫血的有效治疗方法之一。目前国际上尚无单一确定的临床或实验室指标作为输血指引。除失血性休克为明确输血指征，各医疗单位新生儿(包括足月及早产）输血一般首先考虑专家意见，再结合临床及实验室检查等多因素进行综合判断。巴西一项针对16所大学附属医院NICU共纳入4 283例早产儿的多中心调研显示， 2 208例早产儿住院期间曾接受输血治疗，占51.6%。其输血指征依次受胎龄、危重评分、呼吸暂停、肺出血、支气管肺发育不良(BPD）、感染、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC）、Ⅲ/Ⅳ 级脑室内出血、机械通气、脐静脉插管、周围静脉营养、住院时间>60 d及所在医疗机构等因素影响；结论是各医疗中心新生儿接受输血频次相异，即便已校正疾病严重程度及干预措施，各医疗中心自主决策仍是影响输血的主要因素^［15］。
4.1　红细胞　新生儿输注红细胞之前需对比相同胎龄或出生体质量、相同日龄Hb正常值。国内较为公认的红细胞输注指征为：(1）严重心肺疾病，Hb＜130 g/L(Hct＜0.40）；(2）中度心肺疾病，Hb＜130 g/L(Hct＜0.30）；(3）大手术，Hb＜100 g/L (Hct＜0.30）；(4）急性失血，失血量＞血容量10%^［16-17］。
        早产儿的同种异体红细胞输注主要以Hct作为干预目标值^［18］：(1）合并严重心肺疾病者需维持Hct 0.35~0.45；(2）心肺功能中度异常或需进行外科手术者Hct>0.30；(3）有症状性贫血者需维持Hct 0.20~0.25；(4）无症状性贫血者Hct 0.20~0.25。
        对于合并呼吸系统疾病的早产儿，也有学者推荐以下指南：(1）需呼吸支持的早产儿，出生第1周输血指征为Hb 115 g/L，Hct 0.35；第2周为Hb 110 g/L，Hct 0.30；第3周及以上为Hb 85 g/L，Hct 0.25。(2）不需要呼吸支持的早产儿，出生第1周输血指征为Hb 100 g/L，Hct 0.30；第2周为Hb 85 g/L，Hct 0.25；第3周及以上为Hb 75 g/L，Hct 0.23^［19］。
        目前国际上对于红细胞最佳输注剂量尚未达成共识，各医疗中心红细胞应用剂量范围波动于每次5~20 mL/kg。有学者对比了2组分别接受不同剂量红细胞输注的早产儿共312例，发现20 mL/kg组的早产儿输血后有效循环血量较10 mL/kg组提升近50%，同时延长了下次输血的时间间隔，降低了输血感染的风险^［19-20］。国内推荐的单次红细胞输注剂量为10~20 mL/kg，早产儿，尤其VLBW为5~15 mL/kg^［21］。
4.2　血小板　新生儿止血过程是各种促凝血与抗凝血因素之间精细平衡的结果。血小板主要在止血过程早期起作用。血小板减少症(PLT<>⁹/L）是新生儿尤其NICU中的常见现象，临床上一般依据PLT将血小板减少症分为轻［PLT (100~149）×10⁹/L］、中［PLT(50~99)×10⁹/L］、重(PLT<50>⁹/L）3度。Wiedmeier 等^［22］学者检测了47 000例出生胎龄在 23~42周的新生儿出生前3 d的血标本，发现血小板低限低于既往文献报道结果，出生胎龄≤32周的早产儿第5百分位数PLT为104×10⁹/L，足月及晚期早产儿这一数值为123×10⁹/L。18%~35%的住院新生儿出生28 d内曾出现血小板减少，超低出生体质量儿这一比例达73%，其中近半PLT＜50×10⁹/L。 出生 72 h 内PLT＜50×10⁹/L的新生儿血小板减少主要原因是病毒［巨细胞病毒(CMV)、人类免疫缺陷病毒(HIV）、单纯疱疹病毒(HSV)］感染与自身免疫反应。出生72 h后主要原因则包括细菌、真菌感染、NEC等，血小板因消耗增多而迅速下降且易继发出血是这一时期的特点。因此，出生 72 h 后输注血小板概率更高。据调查5%~9%入住NICU的新生儿曾输注血小板，其中近半数至少应用2次。传统意义上的血小板输注其目的主要是防止出血尤其是早产儿颅内出血。但国外有学者研究发现，新生儿颅内出血的风险与血小板减少的严重程度之间并无确切关联^［23］。因此，除了大量急性出血外，对于无明显感染及出血倾向的新生儿，PLT＞50×10⁹/L者不推荐输注血小板；建议预防性应用血小板指征为PLT＜20×10⁹/L；超低出生体质量或已有早期颅内出血者输注指征为PLT＜30×10⁹/L^［24］。
4.3　血浆　新鲜冷冻血浆(FFP)含各种凝血物质及接近正常水平的血浆蛋白，包括清蛋白及免疫蛋白。临床上主要应用于各种凝血功能异常，如先天性凝血因子缺乏症、维生素K依赖因子缺乏、严重感染引发DIC及脑室内出血的预防等。每输注FFP 10 mL/kg可提高凝血因子15%～20%。对于 FFP输注,应以坚持补充凝血因子为主要目的，至少应有凝血酶原时间(PT）、凝血酶时间(TT）和活化部分凝血活酶时间(APTT）的检测作为 FFP输注的参考值,根据需要进行输注。国内目前推荐剂量为10~15 mL/kg^［25］。
4.4　静脉用丙种球蛋白(IVIG）　新生儿由于免疫功能不健全，感染风险极高。母体由孕32周开始向胎儿输送免疫球蛋白，而内源性合成球蛋白需到出生后数月才开始， IVIG可为新生儿提供IgG，从而增强细胞免疫功能。目前IVIG应用范围较广，临床上除用于感染性疾病的辅助治疗，也应用于新生儿溶血病、新生儿特发性血小板减少症等。但近期有研究发现IVIG在感染性疾病的应用缺乏循证医学证据^［26］。加拿大学者Ohlsson和Lacy^［27］通过对3 973例新生儿应用IVIG后感染发病率及病死率等数据进行荟萃分析，发现预防性应用IVIG既不能降低在院新生儿病死率，亦不能降低其感染发病率。因此，其结论是并不推荐IVIG应用于新生儿感染性疾病的预防。
        对此研究结果国内学者则持不同观点。王有峰等^［28］对比了72例新生儿应用不同剂量IVIG前后血清抗体水平变化及并发症发生情况，认为不同剂量的IVIG对新生儿进行预防性应用，可明显提高血清IgG水平，较高剂量IVIG可提高患儿抗感染能力，降低并发症的发生率，显著减少抗菌药物使用时间，缩短住院时间，值得临床进一步研究应用。

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新生儿贫血的预防

5.1　延迟结扎脐带　有学者对比了常规结扎脐带与延迟30~90 s结扎脐带的2组早产新生儿出生后4 h血容量，发现常规结扎组血容量为63 mL/kg，延迟结扎组为74 mL/kg^［29］。同时发现所有延迟结扎脐带的新生儿中，经产道分娩组基础血容量由61 mL/kg 上升至80 mL/kg，剖宫产组则由64 mL/kg上升至70 mL/kg。目前国内外学者均认为延迟结扎脐带对早产儿意义较大，可使循环系统更平稳，且可能降低颅内出血发病率。
5.2　EPO　法国学者Lopez等^［30］通过追踪研究一组胎龄<><1 500="" g的早产儿应用epo后近、远期生长发育情况，发现epo的应用可降低早产儿尤其极早产儿输血风险及输血次数，早期与晚期应用效果并无差别，因此推荐使用(a级证据）。同时认为epo="" 剂量大小产生效果一致。推荐使用剂量为750="">
5.3　补充铁剂　胎儿铁储存与体质量增加呈正比，因此出生2周内开始补充铁剂对新生儿，尤其早产低出生体质量儿贫血具有一定预防作用。
5.4　减少医源性失血　应用微量法进行血标本检验，合理评估诊疗程序，对减少医源性贫血具有重要意义。

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输血安全

        我国目前新生儿输血多来源于异体成人血，其治疗过程中存在一定的感染风险、移植物抗宿主病风险、过敏风险等^［31］。如CMV可造成新生儿期严重感染甚至死亡，因此对血制品的严格筛查及技术处理至关重要。非感染性危险目前已可以通过严格掌握输血适应证、对血液做辐照处理、滤除白细胞及把握输入量和速度等方法,进行有效预防;血源性感染通过对献血者血液的严格筛查虽已大大提高了输血安全性,但由于病毒感染存在“窗口期”问题及检测技术的灵敏度和未知病毒等原因,输血传播病毒性疾病的危险仍然存在^［32］。为进一步降低输血风险，随着脐血干细胞移植技术的发展，近年来国外已开展自体脐血回输技术并尝试应用于儿科临床。但目前国内在早产儿脐血回输领域的研究仍属空白^［33］。

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争议热点

7.1　输血与脑发育　Nopoulos等^［34］追踪随访了100例曾经接受输血治疗的早产儿，对比其在12周岁时的脑容积，发现输血指征较宽松的早产儿其远期脑容积较严格限制输血阈值者小，说明不同输血指征对早产儿远期脑发育可能存在影响。Whyte等^［35］研究结果则不支持以上结论，他们通过对614例新生儿所做的随机对照试验发现，输血指征宽严不同的2组早产儿其新生儿期病死率及远期脑发育并无差异。
7.2　输血与NEC　有学者发现，红细胞输注期间同步肠内喂养可引起肠黏膜灌注的改变造成肠黏膜缺血，提示新生儿输血可能与NEC发病率上升有关，虽然以上结论目前尚缺乏大量确切临床证据，但是新生儿红细胞输注带来的负面效应当引起重视^［36］。
7.3　肺造血　传统观点认为血小板由骨髓巨核细胞产生释放。但近期美国学者Looney带领的医疗团队通过对小鼠研究发现，小鼠骨髓产生的巨核细胞移行到肺脏，每小时释放1 000多万血小板。骨髓巨核细胞与肺脏巨核细胞之间可双向移动。肺小血管外则储存大量巨核祖细胞及造血干细胞，这些细胞被证实可帮助修复小鼠骨髓造血功能。这一发现为人体肺造血可能性的研究打下基础，也为血小板减少症患者带来可能的潜在的治疗方法。但这一发现对于研究新生儿尤其早产儿肺造血的状况及其意义尚不清楚^［37］。

参考文献略

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