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很多片是混粉或者混合颗粒在中模中在上下冲模的轴向机械压力下压制而成。由于混粉体系的性质和单一固体不同，所以在压片机中的行为就比较复杂。然而，很好的理解单一固体成分的性质可以帮助我们搞清楚混粉的性质并可以让我们更好地理解压片工艺。 形变 当受到外部机械力时，所有固体材料都会改变形状和表面积。这些力通常表现在他们作用的物体的区域，也称为应力（σ）。我们可以至少区分出三种可能作用于颗粒的应力：拉伸力，压缩力和剪切力，见公式1和图1。 公式1：σ=力/面积 应力引起的形变的相对量称为应变ε，它可以定义为特定尺寸d的变化与非应力尺寸d0的比值。见方程2，其中ds是应力下的尺寸。 公式2：ε=（d0-ds）/d0 应力和应变之间的关系是材料科学的共同特征，并且在这些关系的描述中经常包括一个重要的参数—时间（t）。 有几种模型可以帮助我们理解在受到压力的情况下压片材料可能发生的情况。图2给出了一个这样的模型，力施加在颗粒上一段时间，然后移除。 该图还显示了该力的压力-时间图。 施加在颗粒上的力可能会导致粒子结构的改变，将其分解成两个或更多个碎片。这种被称为脆性断裂的行为很可能在引起剪切所需的力比引起压缩或拉伸破坏所需的力更高时发生。 这种行为在辅料磷酸二钙二水合物比较明显。 或者，颗粒可能表现得像一个弹簧。 在这种情况下，施加力会产生一个瞬时的应变，当力移除时，应变立即完全反向。该行为的应变-时间图如图3所示。表现出这种行为的材料被称为完全弹性的，应力-应变关系遵循公式3中公知的Hookes定律： 公式3：σ=Y·ε 其中Y是弹性模量，也称为杨氏模量，是材料本身性质。 第三种可能性是颗粒像粘土一样，只要施加力就会持续变形。这种行为的模式被称为牛顿阻尼器，参见图4。这种变形称为塑性，图中所示的应变-时间图来源于公式4 公式4：σ=ψ·dε/dt 其中ψ是与阻尼器中流体的粘度相关的材料常数。施加力一定的情况下，该常数值越低，塑性变形速率越快。由淀粉制成的辅料主要通过这种机制形成的。 在片剂处方中，这些现象都可能存在，重要的是要知道在某一特定产品中哪一种占主导地位。例如，某些辅料混合物可以表现出粘弹性行为，其是塑性（粘性）和弹性特性的组合。这种类型的混合物最简单的模型是串联和并联的弹簧和阻尼器的组合。参见图5.它显示了一个弹簧和一个阻尼器串联，第二个弹簧和阻尼器并联（通过刚性杆连接）。该图还显示了这种系统的应变-时间图。 在施加力时，弹簧1立即变形（图中区域A），并且阻尼器1开始变形（区域B）。弹簧2也试图压缩，由于阻尼器2与它紧紧连接在一起，它只能以阻尼器2所允许的速度进行压缩。见图中C区域，叠加在区域B上。当力被移除时，弹簧1立即恢复（区域D），而弹簧2只能以通过拉动阻尼器1的所允许的速率恢复（区域E ），表现出时间依赖性的弹性恢复。阻尼器1没有恢复和处于永久变形的状态（F区）。因此，在实际中，被压实的物质就会表现出一些瞬时的弹性恢复，一些时间依赖的弹性恢复和一些永久变形。 许多药用辅料表现出粘弹性，包括一些在片剂中用作粘合剂和崩解剂的聚合物。即使在最简单的粘弹性模型中，Y的两个值和ψ的两个值会影响组合物行为。每一个片剂处方都包含一组复杂的变量，而我们忽略了它们的重要性。 压实性 有了固体形变的基本信息，我们可以考虑它和在压片机的模具中压混合物料时的相关性。这个压实过程的物理过程可以简单地表述为“通过两个冲头施加机械力来压缩和固结中模中的两相微粒系统”。注意，两个相关现象，压缩（物体体积的减少）和固结（机械强度的增加）同时发生。 压缩性 当首次施加载荷时，颗粒体积减小因为粒子之间的一些空气排出，粒子靠得更近而移动。这是重新排列阶段。这个阶段受到重排颗粒达到的最近的距离和/或颗粒接触点的摩擦力的限制。 重排后，大多数物料开始（或可能已经开始）经历弹性变形并继续形变直到达到它们的弹性极限。除了这个所谓的屈服应力之外，处方的各种组分可能也发生塑性和/或粘弹性形变。体积减小也可能导致颗粒发生脆性断裂。形变的比例取决于整个材料是更具延展性还是更具有脆性。处方设计人员必须在产品开发过程中确定这一点，如果弹性恢复太明显，可以考虑在处方中添加足够数量的塑性成分来补偿。 固结性 由于颗粒之间的相互作用和/或液膜的凝固，混粉的机械强度可以随着施加力的增加而增加。 在颗粒相互作用下，随着接触点数量的增加，在粒子表面形成结合键。 根据颗粒的化学组成，结合键可以是分子内的，包括及离子或共价键，或分子间，包括及偶极-偶极相互作用，例如范德华力。由于大多数处方是辅料的混合物，其中一些有机的分子间结合键可能占主导地位。 液膜的凝固可以在两种情况下发生。首先发生在接触点的摩擦热引起低熔点成分软化或熔化，缓解该部位的应力，然后辅料通过融合重新固化。或者，辅料表面上存在的水膜，使辅料在高应力接触点处被迫溶解。结果与第一种情况相同：在该接触点处应力被释放，并且物料重新结晶以形成键。 对压片的意义 考虑到压片工艺中与压缩和固结的关系，形变机制具有非常重要的意义。在大多数情况下，压缩的重排阶段只发生在外加力的低端，而其他机制中则迅速取代。但重排仍然是一个重要的因素，因为对于给定的施加峰值力，片剂的最终孔隙率（空隙率）在一定程度上取决于初始物料的孔隙率。因此，由于许多片剂产品的溶解速率是片剂微孔隙率的函数，初始空隙率水平的变化可能是溶出曲线不一致的根本原因。在许多产品中，重排的程度取决于压实速度（压片速度）。通常，压片速度越高，重排越少。重排减少是另一个可能导致溶出曲线不一致的根本原因。如果重排减少，溶解速率趋于增加。 在重排阶段结束时，大多数类型的物料表现出一定的弹性形变，而弹性极限尤其重要。如果它高，根据杨氏模量的值，有明显的弹性恢复。在施加力一定的情况下，随着杨氏模量的值降低，弹性回复增加。在这种情况下，至关重要的是，处方能够适应弹性恢复，否则片的结构性将会减弱，甚至可能失败。 如前文所述，适应弹性恢复通常需要添加足够的塑料成分以减少弹性应力。这就是为什么几乎所有直接压片辅料都含有塑性“胶水”的微晶体。这使得它们具有“可压片性”。 同样，当产品在压片之前进行湿法制粒时，粘合剂提供了基本的塑性。通常，当由湿法制粒颗粒形成的片剂缺乏强度，根本原因是由于粘合剂过度干燥，使其失去塑性。 如果杨氏模量具有高的值（具有小的弹性恢复能力）和/或如果一种或多种成分具有低的屈服应力值，则弹性恢复不太可能成为主要问题。在这种情况下，塑性或粘弹性形变可能占主导地位。但是，如果塑性或粘弹性变形占主导地位，形变量和形变速率是随时间变化的，因此单个片（压片速度）的压片时间成为关键参数。这个与时间相关的行为解释了为什么从一个压片速度相对较慢的研发用压片机放大到一个能在5毫秒或更短时间内压片的生产级压片机会遇到的一些常见问题。放大阶段应考虑到研发和生产机器之间的生产能力的变化。 最终的形变可能性是脆性断裂，这暴露了颗粒表面在施加的力下相互粘合。这种行为似乎是理想的，因为它既不可逆也不依赖于时间。但是当力移除并且片从中模中推出时会发生什么？在这些阶段引起的应力也可能导致脆性断裂。在这种情况下，由于没有施加力将表面推在一起，表面是可以分开的。这又可能导致片剂内的局部结构性变弱并可能传播而引起结构性失败。 同样重要的是，在压片早期形成的一些键必须被破坏以促进体积的进一步减小。这是在指定压力下压片的原因之一：确保整体结合强度，为片剂提供足够的机械强度以承受出片力。此外，压实力往往与片的强度有关。 通常，在一定范围内，压实力越高，片剂的破碎力（硬度）越高。 力的移除和出片 片剂的形成是一种循环过程，其中片剂压力移除之前不存在平衡，甚至在此之后，片剂仍可能经历弹性恢复和其他动态变化。在图6中，压制的粉末是在压片的中点形成片剂，而不是结束。而事实上，压实之后的过程与之前的过程一样重要，因为片的最终强度是在随后的力中存下来的结合键的功能。 当冲头顶部离开片剂的上表面时，片剂的弹性恢复可以保持片剂和冲头表面短时间接触。另外，中模本身可能会表现出一些弹性恢复，从而在中模壁与其与片接触的区域之间产生径向应力。片强度必须足够强大以承受这种应力。这就是为什么压实力不应该超过为片剂提供所需强度的力。中模壁的残余径向力和片与模壁接触的有效面积是影响推片的主要因素。 在大多数压片机中，片由下冲推出，其向上移动并将片从中模孔中。推出片所需的力对应于上述力的强度、处方润滑效果和模具壁的表面光洁度。润滑剂通过在模具壁表面和片之间提供阻挡层而使出片过程中的摩擦减少。大多数用于此目的的润滑剂具有滑动的层状结构，其在一个方向上容易移动，但是避免与模具壁成直角移动，见图7 最常用的润滑剂是硬脂酸镁，只有在使用量和分布得到优化的情况下才能正常发挥作用。过量使用时，这种不溶辅料可能导致溶解问题并削弱片剂结构。理想情况下，使用的润滑剂的量基于处方中物料的总表面积。混合时间应该根据润滑剂减少摩擦力所需的最短时间来确定可接受标准。 压片速率 用于形成片的时间是压片机的速度和其几何形状的函数。这个时间通常是以峰值压实力来标准化的。保压时间是另一个被广泛引用的测量参数。它是指90％的峰值压实力应用到压片的时间。保压时间在最慢的研发压片机和最高速度的生产级压片之间可以相差几乎两个数量级。 另一个有用的测量参数是恒定应变周期（CSP）。 它表示压片机上冲的顶部平面部分接触上压辊最低点所需的时间。 参见图8，其中上冲顶部平面的直径等于直径L. CSP是施加大部分峰值压实力的时间，因为它涉及到用于塑料和/或粘弹性形变的时间，所以这是一个重要的测量参数。使用CSP的另一个好处是只需要知道压片机的三种参数：上冲顶部平面的直径（L），压机的转速（R）和节圆（r），即中模中心到转台中心的距离。 见公式5 公式5：CSP= 30,000·L /π·R·r 片的结构 不考虑片的尺寸或几何形状，其内部结构可能不是均匀的。相反，有一个内在的机械力，往往会产生一个比片的其他地区更密集的核心。这种效果在较高的压力和较高的高径比的片剂中更为明显。弹性恢复可能在密集的中央核心处更高，可能导致或者促使结构性失败。因此，在设计片剂时，考虑片剂的整体几何形状是很重要的，包括其上下表面的凸度和其高度与直径的比率。 与模壁相邻的片的区域也倾向于稍微更密集。这就导致在压缩和出片时产生沿着壁的剪切力。只要有足够的模具壁润滑，这种密度较高的周边通常对片剂强度没有太大的积极影响。 第三相 除了固体和空气之外，大多数片剂制剂还包含第三相，不同形式形式的水。事实上，许多处方需要水分才能形成片剂，可能具有多种功能作用。 每种辅料在给定的环境条件下都有自己的平衡含水量（EMC）。 如果不在EMC，就会通过湿度的迁移达到，因为压片过程中辅料亲密接触。结果，和断裂力一样，最终片的性质可能随时间而改变。 水分在湿法制粒中的粘结剂性能中也起着至关重要的作用。大多数粘合剂是亲水胶体，其效果取决于其是否完全水合，因此最低含水量是关键的参数。液态水的流动性也很高，可以减少局部的机械应力。另外，在某些情况下，水可能起到润滑剂的作用。 温度 一个固结过程，增加了结合键，就像压片过程一样，从自由表面也释放能量。释放的能量通常表现为热量。这就是为什么离开压片机的药片比进入其中的混粉温度高。在高速压片中，离开压片机的散装药片可能比加入饲粉器的温度高20°F以上。温度升高使材料变软，极端情况下可能导致局部熔化。例如，一些辅料本质上是聚合物，并且在一定温度（称为玻璃化温度）下，它们的性质从玻璃状态变化到橡胶状态。物料变得更加塑料，这有利于压片。 这种温度升高，需要对长时间运行高速压片机花时间几分钟进行一个小调整：将运行条件稳定在最佳水平。相反地，局部熔化可能是导致粘冲的一个因素，粘冲是片剂物料粘在冲头面上。 总结 这里涉及粉末混合物转换成片所需的机械强度的关键因素。该过程是循环的，并且产品的机械强度是在加压，压力移除和出片过程中留下来的结合键的函数。在加压过程中，弹性或粘弹性的形变将在一定程度上逆转，处方必须能够承受这些恢复应力。塑性形变的辅料是通过产生更多结合键来适应恢复应力和增加片剂强度。然而，塑性和粘弹性形变的程度是施加压力时间的函数，因此压片速度影响形变行为。 在某些材料中，施加的压力会导致颗粒的结构破坏（脆性断裂），当将它们压合在一起形成紧密结合时表面是光滑的，这些表面会牢固地结合在一起。然而，在压力移除和推片过程中发生的脆性断裂，因为片中新的表面可能会形成分离平面，这可能导致片的结构性失败。 当将处方放大到生产批次时会发现许多变量。必须仔细检查用于压每个片的时间。此外，必须认识到水分起着重要作用，并且必须确定水分的最佳范围。片剂形成的温度可能影响其机械强度，因此在放大过程中监测温度也是重要的。 在当今高速生产环境下成功制备片剂并不是一件简单的事情。在扩大规模的过程中，确定产生问题的根本原因是为了保证产品及时上市。 值班编辑：两小 |
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