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编者按：过去的研究认为SUMO修饰能够调控转录并与转录抑制相关，但是具体的分子机理是什么并不十分清楚。再者，2012年的两篇Cell表明c-Myc转录因子在肿瘤细胞中高表达对整体基因转录调控的影响过程是通过一种“放大器”效应而非单一的靶向调控实现的，对c-Myc的致癌性做出了新的解释，但是MYC如何调控基因整体转录水平的相关分子机制目前也知之甚少。近日，来自华东师范大学翁杰敏教授课题组的最新工作很好的回答了上述科学问题。 责编 | 迦 溆 SUMO修饰（smallubiquitin-like modifier）是一种经典的类泛素化的蛋白质翻译后修饰，广泛参与多种生命活动，包括调控细胞周期、基因组稳定型、转录等【1】。人源的SUMO家族共有四个成员：SUMO1、SUMO2/3和SUMO4。与泛素蛋白修饰靶蛋白的方式相同，SUMO蛋白的C末端与靶蛋白上的赖氨酸残基的游离氨基进行共价连接，从而调节靶蛋白的功能，另外SUMO修饰和泛素化一样也是一种动态可逆的修饰，可以被SENP家族蛋白去除【2】。 过去很早就有研究表明SUMO与转录抑制相关【3】，其中一些报道认为SUMO介导的转录抑制是通过招募转录共抑制子（corepressor），例如HDAC1/2复合物等实现的【4】。另外，近年的一些研究还发现SUMO可能参与调控RNA聚合酶Pol II相关因子【5-7】。然而，SUMO调控细胞整理转录水平的相关分子机制研究仍然有很多关键问题没有被解决。 3月27日，华东师范大学生命科学学院及生命医学研究所翁杰敏教授课题组在Cell Research上在线发表了题为“SUMO suppresses and MYC amplifies transcription globally by regulating CDK9 sumoylation”的研究论文，首次揭示了SUMO抑制细胞整体转录水平的分子机制，以及MYC作为广谱转录延伸促进因子的分子机制，对深入了解SUMO修饰调控细胞整体转录具有重要的意义。 作为干细胞重编程四因子之一的MYC，过去二三十年对MYC的研究表明MYC往往作为一个基因特异性的转录因子，这一经典的观念直到2012 年Richard Young课题组 、David Levens与赵可吉合作团队背靠背在Cell 上发表的两篇文章才被打破，即通过Spike-In RNA-Seq 的方法发现MYC可以通过促进细胞转录延伸，促进细胞整体转录水平所，报道了癌基因c-Myc在肿瘤细胞中高表达对整体基因转录调控的影响过程是通过一种“放大器”效应而非单一的靶向调控实现的，对c-Myc的致癌性做出了新的解释【8,9】（注：Richard Young的这篇高被引文章也被“Reproducibility Project: Cancer Biology”项目选中进行重复。2018年年初eLife发布了相关结果显示这篇Cell论文的重复性整体上还是很好的，但是和Cell中报道的c-Myc升高对沉默基因没有影响不同，重复性报告中发现c-Myc诱导后处于激活状态和沉默状态基因的基因表达水平在统计学上都显着增加，只是与沉默状态的基因相比，激活基因的基因表达变化更大。重磅发布丨eLife再次公布顶级热点论文可重复性报告）。 尽管上述两篇Cell的工作首次证明MYC可以促进细胞转录延伸促进细胞整体转录水平，但其背后的分子机制尚不清楚；其次，在正常的生理条件，细胞往往可以通过调整细胞整体转录水平来应对外界胁迫，如B淋巴细胞和T淋巴细胞在由静息向激活状态的转变时，会显著增加细胞整体转录水平、心肌肥大病人细胞的整体转录水平显著高于正常人心肌细胞的整体转录水平，但其背后的分子机制尚不明了。再者，过去的研究表明SUMO（Small ubiquitin-like modifier）作为蛋白质类泛素化修饰的一种，往往与特定靶基因的转录抑制密切相关，那么SUMO能否调控细胞整体转录水平来应对细胞对外界的胁迫，这些都是值得深入研究的课题。 在最新的这项研究中，翁杰敏课题组的研究人员首次发现并证实了，SUMO可以通过修饰转录延伸复合体（P-TEFb）的活性亚基CDK9，抑制其与调节亚基CyclinT1的结合，抑制其激酶活性，抑制细胞转录延伸，进而抑制细胞整体转录水平。 通过在过表达野生型CDK9以及CDK9 SUMO修饰突变体的细胞稳系中，运用CRISPR-Cas9 特异性敲除内源CDK9的实验发现SUMO介导细胞整体转录水平抑制，主要是通过介导CDK9 SUMO修饰来实现的。此外，经过进一步的研究表明，MYC主要通过与CDK9竞争结合SUMO修饰酶系（PIAS），拮抗CDK9 SUMO修饰，进而作为一个广谱的转录延伸促进因子的（下图）。 该课题的重要意义在于，首次揭示了SUMO抑制细胞整体转录水平的分子机制，以及MYC作为广谱转录延伸促进因子的分子机制。其次，揭示了转录延伸复合体（P-TEFb）活性调控的另外一种方式，过去认为P-TEFb的活性主要受7SK/HEXMI调控（2001年两篇Nature论文）【10,11】。此外，该研究还表明 MYC-CDK9-SUMO还参与调控T淋巴细胞由静息状态向激活状态的转变。 据悉，翁杰敏教授课题组于方（目前为美国伊利诺大学芝加哥分校医学院博后）和时光（目前在中山大学生命科学学院任职）两位博士为本文共同第一作者，翁杰敏教授和李纪文副教授为该文通讯作者。 参考文献 1、Gareau, J. R. & Lima, C. D. The SUMO pathway: emerging mechanisms that shape specificity, conjugation and recognition. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11, 861–871 (2010). 2、Nayak, A. & Muller, S. SUMO-specific proteases/isopeptidases: SENPs and beyond. Genome Biol. 15, 422 (2014). 3、Gill, G. Something about SUMO inhibits transcription. Curr. Opin. Genet. Dev. 15, 536–541 (2005). 4、Yang, S. H. & Sharrocks, A. D. SUMO promotes HDAC-mediated transcriptional repression. Mol. Cell 13, 611–617 (2004). 5、Rosonina, E., Duncan, S. M. & Manley, J. L. SUMO functions in constitutive transcription and during activation of inducible genes in yeast. Genes Dev. 24, 1242–1252 (2010). 6、Neyret-Kahn, H. et al. Sumoylation at chromatin governs coordinated repression of a transcriptional program essential for cell growth and proliferation. Genome Res. 23, 1563–1579 (2013). 7、Niskanen, E. A. et al. Global SUMOylation on active chromatin is an acute heat stress response restricting transcription. Genome Biol. 16, 153 (2015). 8、 Lin, C.Y., Lovén, J., Rahl, P.B., Paranal, R.M., Burge, C.B., Bradner, J.E., Lee, T.I., and Young, R.A. (2012). Transcriptional amplification in tumor cells with elevated c-Myc. Cell 151, 56-67. 9、 Nie, Z., Hu, G., Wei, G., Cui, K., Yamane, A., Resch, W., Wang, R., Green, D.R., Tessarollo, L., and Casellas, R. (2012). c-Myc is a universal amplifier of expressed genes in lymphocytes and embryonic stem cells. Cell 151, 68-79. 10、Nguyen, V. T., Kiss, T., Michels, A. A. & Bensaude, O. 7SK small nuclear RNA binds to and inhibits the activity of CDK9/cyclin T complexes. Nature 414, 322–325 (2001). 11、Yang, Z., Zhu, Q., Luo, K. & Zhou, Q. The 7SK small nuclear RNA inhibits the CDK9/cyclin T1 kinase to control transcription. Nature 414, 317–322 (2001).
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