【派森诺项目文章】微生物组—肠—脑轴又一力作！大鼠肠道菌群与脑代谢组学整合研究

研究肠道菌群与脑代谢组关联的新策略

最近，派森诺生物与上海交通大学附属第六人民医院合作，在《Analytical Chemistry》（最新影响因子:6.320）发表文章，为脑代谢组学和肠道微生物组之间的相互作用提供了全新的见解，为连接肠道和大脑提供了新的途径，并且扩展了我们对微生物组—肠—脑轴的理解。

1.研究背景

肠道神经系统可以通过迷走神经与大脑进行交流，通常也被称为人体的第二大脑。虽然很长一段时间以来，我们一直认为信号传递主要是从大脑到肠道，现在我们已经开始意识到信号也可以从肠道传递到大脑。肠—脑轴参与多种生理过程，包括饱腹感、食物摄入、葡萄糖和脂肪代谢的调节。微生物组—肠—脑轴在肠和脑之间整合了神经，激素和免疫信号，并且对哺乳动物的生长和健康有着深远的影响。目前，微生物组—肠—脑轴对生长和健康的影响很大程度上仍不清楚。

本研究的目的是为代谢组和微生物组之间的关联研究制定策略。同时研究者旨在利用先进的分析手段和数据挖掘技术扩大“代谢组-微生物组”数据库，提供更多关于肠道和大脑之间相互作用的信息，用于帮助解决在病理学，毒理学和药物代谢研究中遇到的问题。

2.研究方法

测序技术：Illumina MiSeq高通量测序平台

测序模式：微生物组16S rRNA基因V3区测序

实验设计：分七个时间点收集42只大鼠的脑组织和肠内容物；分别利用不同的平台获得脑代谢组和肠道微生物组数据，同时进行了变化规律，相关性和功能方面的分析；最后设计一个独立的动物饮食限制实验，用于验证分析数据中获得的关键相关性信息。

3 .研究结果

3.1 生命过程中脑代谢物与肠道菌群的变化规律研究

研究大鼠正常生长过程中脑代谢物组成和肠道微生物组成结构的改变规律，其中a图与d图分别为脑代谢物组成和肠道微生物组成分析图；b图与e图分别是通过PCA主成分分析和未加权UniFrac PCoA主坐标分析评估脑代谢组和肠道微生物组随年龄变化的相关轨迹；最后c图与f图分别代表各个年龄段下大鼠的主要代谢物类型和门水平肠道细菌组成的相对丰度分布图。

3.2 不同类型代谢物与门水平细菌相关性分析

通过对不同类型代谢物与门水平细菌进行相关性分析后，发现与大多数细菌门水平物种相关的代谢物类型为脂质、游离脂肪酸与胆酸，而与大多数代谢物类型相关的细菌门水平物种则是Firmicutes与Spirochaetes；并且最终根据生信统计学分析的方法确定了4种关键关联信息，即脂质—Spirochaetes、游离脂肪酸—Firmicutes、胆酸—Firmicutes与神经递质—Bacteroidetes。

3.3 代谢物与菌种间相关性分析

通过从2371个OTU中鉴定到的144个属水平物种、34个种水平物种与354种代谢产物做Spearman关联分析，共获得8131个显著关联分析结果，其中5039个为正相关，3092个为负相关；上图中为4种关键关联网络信息，其中涉及到28种脂质，27种游离脂肪酸，9种胆酸，5种神经递质，18种Firmicutes中的属水平或种水平物种，12种Bacteroidetes中的属水平或种水平物种，以及Spirochaetes中的1个属水平物种。

3.4 饮食限制实验验证

通过设置独立的饮食限制实验，与正常生长的大鼠做对比，用于验证两者间的关键关联信息是否保持一致；通过相同的实验方法及预处理手段，选择两个实验中相同的代谢产物及菌群数据做关联分析；研究结果表明关键关联信息在两项试验中总体趋势上基本保持一致，这些关键代谢物与微生物可作为改善机体健康的潜在因素。

4.总结

本研究考虑到代谢组数据的分级结构以及微生物菌群的复杂分类系统，以及两者在不同分类中的组成情况，将所有年龄段的数据整合到一起，分别在两个水平上进行了相关性分析，其研究亮点在于：

1、将多种单变量及多变量统计学方法及相关性分析共同应用于关键关联信息的筛选，并高度关注对结果有积极贡献的关联信息；

2、利用多层次和多种方法结合的策略降低了数据的复杂程度，高度保证了结果的显著性及一致性。

关于微生物组—肠—脑轴在健康和发育中的关键和长期作用正在积极研究中，这是一项使用双组学研究在啮齿类动物生命过程中的开创性关联研究。然而，啮齿动物中发现的这些关联关系需要在人体中进行仔细的验证，并且需要在不同的病理条件下进行进一步评估，除了强调的关键相关配对之外，其他相关性也值得进一步研究。本研究的发现为脑代谢组和肠道微生物组之间的相互作用提供了新的见解，为连接肠道和大脑提供了新的潜在途径，并且扩展了对微生物-肠-脑轴的理解。

参考文献

Chen T, You Y, Xie G, et al. Strategy for an Association Study of the Intestinal Microbiome and Brain Metabolome Across the Lifespan of Rats.[J]. Analytical Chemistry, 2018.

文案     微生物组事业部

派森诺生物

上海派森诺生物科技股份有限公司成立于2011年4月，是一家致力于为健康医学、生命科学等领域提供基因测序技术服务的高新技术企业。公司2013年通过高新技术企业认证，公司下设独立医学检验所，并于2016年获卫计委颁发的《医疗机构执业许可证》，2016年公司挂牌新三板（证券简称派森诺；代码837170），2017年入驻国家健康医疗大数据（南京）中心。

公司在上海、南京、青岛等地设有4家控股子公司，建有完备的健康医学和生命科学研究服务体系，拥有Illumina、Life、PacBio等先进的基因测序平台，是国内少数同时运营Sanger测序、NGS和SMRT测序平台的企业。公司在肠道微生物测序、基因组测序、转录组测序领域处于行业领先水平，具有自主研发技术和成果，已取得授权及受理发明专利、软件著作权100余项，合作项目论文多次发表在Nature、Lancet等生物科学、医学权威期刊（子刊）。2017年7月与全国妇联签订合作协议，成为上海、湖北、河南、江西、安徽五省市女性高发肿瘤筛查执行单位。

派森诺始终秉承“解析序列 诠释生命”的企业使命，公司业务覆盖全国，远涉澳洲、欧洲和美洲，在国内28个省市成立办事处，与全国600多所高校、130多家医院及科研机构建立紧密合作关系。