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陆劲松教授:乳腺癌新辅助治疗现状与挑战

2018-04-11  houhuiys



陆劲松 教授


主任医师,博士研究生导师


上海交通大学医学院仁济医院乳腺外科主任


中国临床肿瘤学(CSCO)会理事


CSCO第一届青年专家委员会副主任委员


中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员


临床有部分患者首诊时即发现乳腺肿块较大(>3cm),或伴有较大、较多腋窝淋巴结,严重患者甚至存在乳腺肿块侵犯胸肌,多个腋窝淋巴结肿大融合的情况。这些患者如果在随后的检查中没有发现远处转移灶,即被称为局部晚期乳腺癌。这些患者虽然局部病情较为严重,但仍然是可以接受手术治疗的,只是由于肿块及淋巴结较大,可能侵犯肌肉、血管、神经,无法立即施行局部手术,或者因肿块较大,无法进行保乳手术。新辅助治疗的目的就是使局部晚期乳腺癌降期,使乳房肿块及淋巴结缩小,与周围的肌肉、血管神经分离,使原本不可手术的患者最终可进行局部手术治疗、或使原本不可进行保乳手术的患者获得保乳手术的机会。

新辅助治疗包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗,同时还可联合靶向治疗,其中最主要且研究最多的是新辅助化疗。多年以来,众多前瞻性临床试验对于新辅助治疗方案的改进与完善,使乳腺癌新辅助治疗已经逐步被全世界范围的乳腺癌临床医师广泛应用,目前已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗手段。


01

新辅助化疗

自1973年米兰癌症中心开始进行术前新辅助化疗的前瞻性研究以来,新辅助化疗已经被证实能使局部晚期乳腺癌降期,并有可能改善局部晚期乳腺癌患者预后。NSABP B18和B27等新辅助化疗临床试验结果还提示,除了增加局部手术的可行性之外,在新辅助化疗中获得病理完全患者(pathological complete response, pCR)患者能最终能获得无病生存(Disease-free survival, DFS)和总生存(Overall survival, OS)上的获益,最终结果是使获得长期生存的患者比例显著提高。


不同分子分型新辅助化疗方案

02

在新辅助化疗的药物选择上,标准的方案应当包括蒽环类药物(多柔比星,表柔比星)。NSABP-27及其他多个临床试验则显示紫杉类药物(紫杉醇,多西他赛)的加入能显著提高pCR率。因此,目前国际乳腺癌治疗指南上推荐的新辅助治疗方案大都包括蒽环类和紫杉类。如果患者存在心功能不全等心脏基础疾病,禁忌使用蒽环类药物时,则新辅助化疗则建议含有紫杉类药物。

除了标准治疗方案,研究者也在不断尝试针对不同分子分型患者给予更为精准的新辅助治疗,例如在方案中加入新的药物,进行方案的“升级”,以获得针对不同分子亚型的最优化的新辅助治疗。

1.  Luminal型乳腺癌

在GeparTrio临床试验中,研究者发现在激素受体阳性或luminal型患者中,2疗程TAC(多西他赛+表柔比星+环磷酰胺)方案后病灶早期无缓解患者,改用4疗程NX(长春瑞滨+卡培他滨)方案患者的DFS优于继续使用4疗程TAC的患者。这以结果提示激素受体阳性患者采用疗效引导的新辅助化疗方案可能改善预后。

2.  HER2阳性型乳腺癌

在针对HER2阳性局部晚期乳腺癌患者的MDACC临床试验结果提示,无论化疗方案如何,增加曲妥珠单抗靶向治疗均能显著提高DFS。NOAH临床试验结果显示,HER2阳性局部晚期乳腺癌采用新辅助化疗联合曲妥珠单抗较单纯新辅助化疗患者显著提高无事件生存(Event-free survival, EFS)。而在pCR患者中,新辅助联合曲妥珠单抗组的无事件生存率也显著高于单纯新辅助化疗组。除了曲妥珠单抗,拉帕替尼也是一种抗HER2靶向治疗药物。但GeparQuinto临床试验发现,新辅助化疗联合拉帕替尼的pCR率显著低于新辅助化疗联合曲妥珠单抗,因此拉帕替尼不能单独联合新辅助化疗。而研究双靶向药物联合化疗的NeoALTTO临床试验结果提示,曲妥珠单抗和拉帕替尼联合,并加上紫杉醇的新辅助化疗方案,其pCR率显著高于曲妥珠单抗加标准紫杉醇化疗组,但两种靶向药物联用并不能提高EFS和OS;此外,研究还发现获得pCR患者的无时间生存期和总生存期较未获得pCR者延长。NeoSphere临床试验则研究了曲妥珠单抗联合另一种HER2靶向药物-帕妥珠单抗时的疗效,结果提示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加多西他赛组的新辅助化疗获得的DFS和PFS均高于单一靶向药物联合多西他赛组,以及双靶向药物治疗组。GeparSepto临床试验结果提示,白蛋白结合型紫杉醇较溶剂型紫杉醇能显著提高患者pCR率,而此获益在HER2阳性乳腺癌中最为显著。在最新的KRISTINE研究中,研究者比较HER2阳性、可手术、局部晚期或炎性乳癌中,多西他赛+卡铂+曲妥珠+帕妥珠方案对比T-DM1+帕妥珠方案进行新辅助治疗的疗效。结果发现多西他赛+卡铂+曲妥珠+帕妥珠方案pCR率比T-DM1+帕妥珠方案pCR率更高。

3. 三阴性乳腺癌

早期NATT研究结果已经提示在三阴性或HER2阳性乳腺癌新辅助化疗中,包含蒽环类的TAC(多西他赛、多柔比星或表柔比星、环磷酰胺)方案比TC方案(多西他赛、环磷酰胺)能带来更好的EFS和DFS获益。GeparQuinto临床试验结果证明,三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗基础上加用贝伐珠单抗可显著提高pCR率,但不能带来DFS和OS获益。因此,不推荐在新辅助化疗中加用贝伐珠单抗。而GeparSixto临床试验结果证明,在含有蒽环类、紫杉类和靶向药物(贝伐珠单抗)的新辅助治疗基础上联合卡铂,可显著提高三阴性乳腺癌患者的pCR率。


03

新辅助内分泌治疗

新辅助内分泌治疗主要针对激素受体阳性的局部晚期乳腺癌,由于临床上内分泌治疗起效较慢,和新辅助化疗相比,3-4个月的新辅助内分泌治疗疗程往往难以达到原发灶最大程度降期的目的。因此新辅助内分泌治疗主要用于不能耐受化疗的、老年激素受体阳性局部晚期乳腺癌患者。

虽然单独的内分泌新辅助治疗适用范围较窄,但内分泌治疗联合其他低毒副作用的药物能否达到一定的疗效却值得研究。最近的ADAPT临床试验比较内分泌治疗联合曲妥珠单抗,内分泌治疗联合T-DM1,单独T-DM1治疗对于HER2阳性/激素受体阳性亚组进行新辅助治疗的pCR率。结果显示T-DM1无论是否联合内分泌治疗,均比曲妥珠单抗联合内分泌治疗的pCR率更高。内分泌联合T-DM1能获得具有临床意义的pCR率,同时也展现出良好的安全性,为无法耐受化疗的患者提供了可替代的新辅助治疗方案。但T-DM1联合内分泌治疗后并没有显著提高pCR率,该结果并非预想的叠加或协同效果,是否可以通过延长治疗疗程使联合内分泌治疗组达到更高的pCR率也许值得在未来进一步探索研究。因此,目前新辅助内分泌治疗在新辅助系统治疗中的优势并不明显。


挑战与展望

04

综上所述,新辅助治疗在多年来的临床实践中已经确立了其在局部晚期乳腺癌治疗中无可替代的作用,使得局部晚期患者的手术可行性大幅提高,并使保乳手术比例升高,而在新辅助治疗中获得pCR的患者还能获得最终的生存获益。在精准医疗和个体化治疗的背景下,众多的前瞻性临床试验也在尝试为不同分子分型的患者探索更适合的新辅助治疗方案,在标准方案的基础上增加新的化疗药物及靶向药物,即“升级”治疗策略,这些改良后的新辅助治疗方案已经在各个不同类型的乳腺癌中获得更好的疗效。而在不适合化疗的患者中,研究者采取“降级”策略,采用新辅助内分泌治疗联合TDM-1等新药,结果也获得了具有临床意义的pCR率,并使患者免于遭受毒副反应。无论“升级”还是“降级”策略,所有的这些临床试验都使乳腺癌的新辅助治疗体系更为完善,使不同分子亚型的患者获得更加好的新辅助治疗pCR率,并最终改善生存。

但新辅助治疗获得巨大发展的同时,我们也要看到不同分子亚型对于新辅助治疗的pCR率不尽相同,其中激素受体阳性的lumianl型乳腺癌pCR率较低。但目前临床试验较少针对这类患者,使得这部分患者在使用标准新辅助化疗方案时不能获得和其他类型相当的疗效。而新辅助内分泌治疗仍然未取得重大突破,可以作为无法耐受新辅助化疗患者的补充备选方案。这些问题都有待于未来通过临床试验加入新药物、调整给药方案等方式来进一步深入探索。



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