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生物通报道：癌细胞会违背正常细胞所遵循的规则。它们可以不停地分裂，侵入远端的组织，并以异常的速率消耗葡萄糖。
目前，宾夕法尼亚大学的研究人员表明，细胞的能量生产中心——线粒体的缺陷，在正常细胞到癌细胞的过渡过程中起着关键作用。当科学家破坏了线粒体的一个重要组成部分后，正常细胞就呈现出癌细胞的特性。
相关研究结果发表在七月六日的肿瘤学专业国际顶尖学术期刊《Oncogene》，是由宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系Narayan G. Avadhani教授实验室，与宾夕法尼亚大学医学院胃肠病学部门Hiroshi Nakagawa实验室合作完成。Avadhani实验室的研究人员Satish Srinivasan是本文第一作者。延伸阅读：帮助癌细胞生存的线粒体“盾牌”。
1924年，德国生物学家Otto Heinrich Warburg发现，癌细胞消耗葡萄糖的水平，高于正常细胞，并且它们的“基粒”（ 现在被称为线粒体的细胞器）存在缺陷。他推测，线粒体缺陷，可导致细胞产生能量的过程（称为氧化磷酸化）发生问题，这些缺陷可导致细胞癌变。
Avadhani说：“Warburg假设的第一部分坚定地认为，大多数增殖的肿瘤高度依赖葡萄糖作为能量来源，并且它们会释放大量的乳酸。但是第二部分——有缺陷的线粒体功能可导致细胞致瘤性，一直备受争议。”
为了探讨Warburg假设的第二部分是否正确，宾夕法尼亚大学的研究小组选取了来自骨骼、肾脏、乳腺和食道的细胞系，并用RNA分子来沉默线粒体的细胞色素氧化酶C（CcO，一种关键酶，参与氧化磷酸化）的挑选组件的表达。CcO使用氧来产生水，并建立一个跨膜电位，用于合成ATP——被人体细胞用作能量的分子。
生物学家观察到，只破坏一个单一的细胞色素氧化酶蛋白亚基，就可导致线粒体和细胞本身的重大变化。Avadhani说：“这些细胞具有癌细胞的所有特征。”它们的新陈代谢表现出了变化，变得更加依赖于葡萄糖，并减少了它们的ATP合成。它们不是进行氧化磷酸化作用，而是主要转而进行糖酵解，一种更低效的ATP制造方法，在肿瘤细胞中是常用的手段。
Avadhani指出，细胞失去了接触抑制，并且入侵远端组织的能力增强，这都是癌细胞的标志。当它们在一个三维培养基（酷似肿瘤生长在体内的自然环境）中生长时，线粒体被破坏的细胞形成了大的、长寿命的细胞集落，类似于肿瘤。
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研究人员还在一个已经致瘤的乳腺和食管癌细胞系中，沉默了细胞色素氧化酶C亚基。Srinivasan说：“我们发现，细胞变得更加具有攻击性，从而提高了它们的恶性潜能。”
最后，该研究小组研究了来自人类肿瘤患者的真实肿瘤，发现在大多数的缺氧区域——在肿瘤中是很常见的，包含有缺陷的细胞色素氧化酶。
Avadhani说：“仅靠这一结果还不能告诉我们是否那就是肿瘤的原因或效果，但是我们的细胞系统明确地表明，线粒体功能障碍是肿瘤发生的一种驱动力。”
研究人员发现，破坏线粒体CcO可触发线粒体激活一种应激信号发送到细胞核中，类似于“SOS”，提醒细胞出了什么错。之前，Avadhani和他的同事曾在线粒体DNA缺失的细胞中，发现过有类似的途径被激活，这也与癌症有关。
在这些研究结果的基础上，Avadhani和他的实验室成员，将检测抑制这一线粒体应激信号通路的组件，是否可能是预防癌症发展的一种策略。
Avadhani说：“我们正在靶定信号通路，开发许多小分子和抗体。我们希望，如果你阻断了这个信号，细胞就不会进入所谓的致癌模式，而是简单地死去。”
此外，他们指出，寻找细胞色素氧化酶C的缺陷，可能是癌症筛检的一种生物标志物。
（生物通：王英）
生物通推荐原文摘要：
Disruption of cytochrome c oxidase function induces the Warburg effect and metabolic reprogramming
Abstract: Defects in mitochondrial oxidative phosphorylation complexes, altered bioenergetics and metabolic shift are often seen in cancers. Here we show a role for the dysfunction of the electron transport chain component cytochrome c oxidase (CcO) in cancer progression. We show that genetic silencing of the CcO complex by shRNA expression and loss of CcO activity in multiple cell types from the mouse and human sources resulted in metabolic shift to glycolysis, loss of anchorage-dependent growth and acquired invasive phenotypes. Disruption of the CcO complex caused loss of transmembrane potential and induction of Ca2+/Calcineurin-mediated retrograde signaling. Propagation of this signaling includes activation of PI3-kinase, IGF1R and Akt, Ca2+-sensitive transcription factors and also TGFβ1, MMP16 and periostin, which are involved in oncogenic progression. Whole-genome expression analysis showed the upregulation of genes involved in cell signaling, extracellular matrix interactions, cell morphogenesis, cell motility and migration. The transcription profiles reveal extensive similarity to retrograde signaling initiated by partial mitochondrial DNA depletion, although distinct differences are observed in signaling induced by CcO dysfunction. The possible CcO dysfunction as a biomarker for cancer progression was supported by data showing that esophageal tumors from human patients show reduced CcO subunits IVi1 and Vb in regions that were previously shown to be the hypoxic core of the tumors. Our results show that mitochondrial electron transport chain defect initiates a retrograde signaling. These results suggest that a defect in the CcO complex can potentially induce tumor progression.
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