肿块切除术是治疗乳腺癌的有效手段，但在临床实践过程中，人们逐渐发现，切除肿瘤的手术却可能导致意料之外的副作用：在进行手术6个月后，身体其他部位的癌症复发率迅速升高，并在术后12至18个月达到高峰。这一时间上的“巧合”让科学家展开争论，癌症复发时间的高度集中究竟只是癌症的自然演化规律，还是与手术本身存在某种关联？如果是后者，是手术过程中癌细胞切除不够干净导致了扩散，还是手术后的愈合过程触发了癌症复发的开关？
免疫系统使癌细胞沉睡
美国怀特黑德研究所的Robert Weinberg带领团队，试图找出其中的机制。他们显然不能直接找两组乳腺癌患者，让其中一组做手术而另一组静观其变，以此观察两组患者的癌症转移率。因此，研究团队利用小鼠设计了一套试验。
▲论文通讯作者Robert Weinberg
Weinberg团队首先向小鼠体内注射乳腺癌细胞。面对外敌，小鼠的免疫系统展开了猛烈的进攻：多达90%的小鼠像器官移植时的排斥反应一样，能够排斥、清除癌细胞。这意味着只要免疫系统正常工作，它将随时监测体内的癌细胞：那些转移至身体其他部位的癌细胞一旦数量增多，免疫系统将释放CD8+ T细胞将其扼制。
上述结论解释了一个长久以来的疑问：35%的乳腺癌患者体内已经长有数千处微转移，但只有50%的微转移会发展成威胁到生命的恶性肿瘤。Weinberg介绍说，其余50%患者能成为幸运儿，可能正是因为免疫系统监控着这些致命的癌细胞，使其处于“休眠”状态。Weinberg说：“我们希望了解的是，是谁唤醒了这些沉睡的癌细胞？”
术后愈合诱发癌症
于是，研究团队进一步探究，这一过程是否与手术愈合过程有关。为了确保试验的一致性、避免肿瘤发展程度不一带来的误差，研究人员没有选择长有肿瘤的小鼠进行肿瘤切除，而是向已经注射了乳腺癌细胞的小鼠皮下植入无菌海绵，来模拟手术创伤的愈合过程。
这项略显不自然的设计引发了一些争议，美国系统生物学研究所的生物学家Sui Huang评价道：“Weinberg利用人造系统开展这项试验，这引起了一些反对意见，但这往往是揭示基本生物学原理的唯一手段。”Sui Huang没有参加该研究，在他看来，这项工作是“细致且可信的”。
术后一个月时，研究人员检测了小鼠体内剩余的癌细胞数量。在接受了手术的小鼠中，60%体内其他部位的癌细胞数量持续增长并形成了肿瘤；而在没有做手术的对照组中，这一数值只有10%。基于273只小鼠的试验结果，研究人员得出结论：手术创伤能促进转移的乳腺癌细胞生长、诱导此前被免疫系统控制的癌细胞长成肿瘤。
▲手术组与对照组小鼠术后肿瘤尺寸、复发率对比图（来源：Krall et al., 2018）
研究人员在论文中写道：“在每一轮使用了数百只小鼠的试验中，进行手术的小鼠的癌症复发率都要高于对照组。”当他们用黑色素瘤细胞替代乳腺癌细胞进行的试验中，该结论依然成立。
Weinberg称，在伤口愈合过程中，伤口局部和全身系统性的炎症反应阻断了免疫系统对微转移的癌细胞的监控，使它们有机会发展成癌症。该论文的第一作者 Jordan Krall称，这是“人类首次找到手术引发此类系统反应的证据。”
普通抗炎药抑制癌症复发
好消息是，这项研究不仅证实了手术与癌症复发之间的关系，还找到了能够抑制这一过程的药物。
研究人员考虑这类药物的思路很清晰：既然该过程可能与炎症反应有关，那么常见的抗炎药是否能够继续抑制癌细胞的生长？
研究人员在手术前两小时向小鼠注射了非甾体类抗炎药（不含糖皮质激素的抗炎药，最早、最常用的非甾体类抗炎药为阿司匹林；这项试验使用的是美洛昔康），并以每日两次的频率持续注射3天，这些小鼠的癌细胞成功保持在休眠状态。一项2012年的研究也发现，在肿块切除术后使用非甾体类抗炎药止痛的患者，其癌症复发率只有使用阿片类药物的患者的五分之一。
▲进行手术的小鼠分别使用美洛昔康和生理盐水后，肿瘤尺寸对比（来源：Krall et al., 2018）
这项研究的结论固然令人欣喜，但小鼠的试验结果是否同样适用于人类还是个问号，而且该研究所采用的海绵植入法也无法等价于肿块切除术。
Weinberg强调说，这项研究的目的显然不是让患者对肿块切除术和乳房切除术心存戒心、甚至选择不做手术。Weinberg希望这项研究能推动后续人体试验，以检验非甾体类抗炎药能否在人体起到同样的功效。
作者：吴非
编辑：郝梦夷
责任编辑：姜澎
*转载自“环球科学”
