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抗肿瘤表观遗传药物的现状与发展新趋势(2017.5)

 杉杉之园 2018-04-16

作者:道拓

表观遗传最早由Conrad Waddington于1942年提出,指不涉及DNA序列改变并且长期影响基因表达。这些改变既可以是由DNA和染色质的化学修饰引起,也可以是由于几种调节机制的改变引起的。 我们知道很多疾病是具有遗传特性的,并且表观遗传在其中有着重要的作用——改变基因的正常表达,正是这一改变,导致一些疾病,特别是癌症,选择性地将基因打开或关闭,从而导致肿瘤组织逃脱宿主的免疫反应的能力。

那么,表观遗传表现在哪些方面?表观遗传现象主要包括DNA甲基化、 组蛋白修饰、 染色体重塑和非编码RNA调控等。其中针对DNA甲基化和组蛋白异常修饰的潜在药物成为研究的热点。

DNA甲基化

DNA甲基化是在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,在CpG二核苷酸中胞嘧啶残基5位加上一个甲基,使基因沉默的一种表观遗传修饰方式。但在肿瘤细胞中,却出现异常甲基化现象,肿瘤细胞在一定程度上都会出现全基因组范围内的低甲基化和特定基因的高甲基化现象,基于DNMTs作用的重要性,现在的研究热点主要集中在开发能够干扰DNMTs活性异常的药物。各种有DNA去甲基化作用的化合物已被设计出来,特别是有作用于DNMT靶点的DNMT抑制剂,可重新激活高甲基化的肿瘤抑制基因,已有很多药物被开发出来,并陆续进入临床试验。DNMT抑制剂(DNMTis)对于治疗基因启动子区存在高甲基化的癌症有重要的意义。

DNA甲基化过程

组蛋白修饰

组蛋白的翻译后修饰有磷酸化、泛素化、甲基化和乙酰化。其中甲基化和乙酰化是最常见的组蛋白修饰方式。

组蛋白的甲基化过程由含SET结构域的组蛋白甲基转移酶(HMTs)催化。HMTs可分为两大类:组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMTs)和组蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)。组蛋白去甲基化过程可有两种去甲基化酶催化,一种是赖氨酸特异性的组蛋白去甲基化酶LSD,包括LSD1和LSD2。另一种是Jumonji家族去甲基化酶。目前,已发现的组蛋白甲基转移酶抑制剂(HMTis)主要是针对组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMTs)的。

组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)两个家族的酶调控。HATs催化乙酰基转移至组蛋白赖氨酸侧链, 减弱了DNA与组蛋白的亲和力,使染色质结构变松散,进一步募集转录因子促进相关基因的转录。HDACs则能逆转赖氨酸残基的乙酰化,稳定染色质的致密结构。Bromodomain是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域,在组蛋白乙酰化中有重要的作用,改变RNA聚合酶Ⅱ的活性,调节基因的转录表达。组蛋白乙酰化后能结合参与基因激活的蛋白,组蛋白乙酰化修饰的异常与许多恶性肿瘤、神经精神疾病、 代谢性疾病和炎症等人类疾病的发生有关。

Bromodomain的结构图

被批准上市的药物

自2004年至2016年,共有7个表观遗传药物被批准,其中2个是DNMT抑制剂,5个是HDAC抑制剂,并且它们被不同的国家批准。贝利司他(Belinostat)和罗米地辛(Romidepsin)由美国FDA批准,西达本胺(Chidamide)在中国批准上市。值得一提的是西达本胺是中国少有创新药。

批准上市的表观遗传抗肿瘤药物一览表

表观遗传抗肿瘤药临床试验现状

截止到2016年,共有112个药物进入临床各个阶段,其中,48%的药物处于临床前阶段,46%的药物处于临床阶段(包括临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期),数据表明,大部分药物处于早期试验阶段。

全球主要的表观遗传抗肿瘤药物临床阶段一览表

抗肿瘤的表观遗传药物发展新趋势

在药物靶点选择方面,应用DNMT抑制剂和组蛋白HDAC抑制剂的时间可追溯到1987年,而通过新的表观遗传机制研发的药物是近五年的事情。这些新机制包括bromodomain and extraterminal protein (BET)抑制剂,赖氨酸特异性脱甲基酶1A (LSD1 /KDM1A)抑制剂,异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变抑制剂,组蛋白甲基转移酶(HMT)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)抑制剂等。DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的临床试验分别为552和839项,而新型表观遗传机制的药物仅占这些临床试验的一小部分,只有32个BET抑制剂,6个LSD1A /KDM1A抑制剂,26个IDH突变体抑制剂和12与HMT /PRMT抑制剂。

近30年的表观遗传抑制剂的临床试验情况

未来可能上市的表观遗传药物

根据药物在临床实验中的表现可以推测其是否将来能否被批准上市。下表所展示的药物不仅具有新的表观遗传学靶点,并且都经历了临床Ⅰ期,值得注意的是其中有2个IDH突变体抑制剂,其他药物也具有新的靶点。Celgene公司的Enasidenib在目前是最有希望被批准的。这些新的药物将会给表观遗传药物领域注入新的活力。它们成功与否我们拭目以待。

未来可能上市的表观遗传药物

数据来源:

Informa’s Pharma intelligence

Epi-Informatics: Discovery and Development of Small Molecule Epigenetic Drugs and Probes

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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