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文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(04): 317-320 作者：孙萌 章殷希 丁美萍
血管内淋巴瘤(intravascular lymphoma，IVL)，也称为血管内淋巴瘤病(intravascular lymphomatosis)，是一种罕见的淋巴结外系统性恶性肿瘤，淋巴瘤细胞在小血管管腔内大量增生、异常聚集，具有高度侵袭性[1]。IVL可累及全身各个器官，但以中枢神经系统(central nervous system，CNS)和皮肤最为常见[2]。根据文献检索，至今国外报道300余例CNS-IVL[2,3]，多分布于日本和欧美国家，而国内仅有约30例报道，可能与对本病的认识不足和尸检普及率较低有关。现就CNS-IVL的临床、影像特点及病理学表现作一系统综述，旨在提高相关医生的重视和认识，避免误诊或漏诊。
一、概述 1959年，奥地利皮肤病学家Pfleger和Tappeiner首先在皮肤活体组织检查(活检)中描述IVL，当时命名为'系统性增生性血管内皮瘤病(angioendotheliomatosis proliferans systemisata)'，认为是血管内皮来源的肿瘤[1]。1986年，Sheibani等[4]通过免疫组织化学方法证实其本质上是一种淋巴细胞来源肿瘤，从而称之为亲血管性(血管内)大细胞淋巴瘤[angiotrophic (intravascular) large-cell lymphoma]。2001年，WHO将其正式作为一种肿瘤实体纳入并具体描述。2016年，最新版WHO血液和淋巴系统肿瘤分类将这一罕见类型的非霍奇金淋巴瘤归在成熟B细胞肿瘤中，属于弥漫大B细胞淋巴瘤的一种独特亚型[5]。IVL年发生率约为(0.5～1.0)/1 000 000[3,6]。主要分为两种类型[7]：(1)西方型：也称为经典型，其临床表现与受累脏器相关，主要侵犯神经系统和皮肤；(2)亚洲型：或称噬血细胞相关型，由日本学者Murase等[8]于1997年提出，常见于东亚地区，以日本报道最多，其突出特点为多脏器衰竭、肝脾肿大、全血细胞减少以及噬血细胞综合征。我国既往报道的IVL绝大多数倾向于西方型。本病CNS受累常见。Fonkem等[2]回顾分析了文献报道的740例IVL，其中尸检证实的CNS-IVL高达60.4%；国内68例个案报道中亦有约42.6%的CNS-IVL。
二、病因与发病机制 IVL的确切病因与发病机制尚未明了。本病可能与感染有关，病原体主要为病毒，如EB病毒、人类疱疹病毒8型和人类免疫缺陷病毒等[9]。部分报道IVL继发于其他淋巴瘤，提示不同类型淋巴瘤间可能存在一定的演变转化[1,10]。其他如免疫功能缺陷(例如器官移植术后长期应用免疫抑制剂)、遗传因素及地域环境等也可能参与了发病过程[11]。
IVL可能来源于生发中心转化后的外周B细胞[1,12]。肿瘤增生为何局限于血管腔内的原因仍不清楚。一些学者推测，CD29、CD54和CD11a等白细胞黏附分子缺失，或者Hermes-3归巢受体抗原缺陷[13]，导致IVL外渗缺陷，肿瘤细胞黏附困难，无法通过血管壁游出(跨血管迁移)进入间质[6,14]。另一种假说认为可能与淋巴瘤细胞中CXC亚族趋化因子受体3和小血管内皮细胞中趋化因子配体9异常表达有关[15]。IVL常侵犯CNS和皮肤，该趋向性具体原因尚不知晓，可能与器官特殊亲和力有关[16]。
三、临床表现 CNS-IVL以欧美国家报道居多，一般可归类至经典型IVL。CNS-IVL通常呈急性或亚急性起病，多见于中老年人，最大者88岁，最小者12岁，平均发病年龄63岁，男女比例约为1∶1[3,17]。CNS-IVL症状无明显特异性，取决于病变累及的部位与范围大小。血管腔内淋巴瘤细胞聚集导致小血管闭塞，或系统性微栓子广泛形成，均可引起一系列缺血性改变[7]。其临床表现多样，包括急性/亚急性脑病、快速进展性痴呆、反复多发卒中(主要为梗死，但也有出血的报道[18])、脑神经损害、脊髓症状等。其中，认知功能下降或痴呆最为常见，其次为局灶性神经功能缺失和癫痫发作[3]。脑神经麻痹(特别是第7和第8对脑神经)以及脊髓受累也不在少数[19]，部分患者可合并周围神经受累。一项纳入654例IVL患者的荟萃分析数据显示，CNS和周围神经系统受累人数分别为276例和62例，其中CNS受累最常见症状为痴呆，其次为瘫痪、癫痫发作等。
尽管CNS是IVL最常侵犯的器官，但多在疾病进展过程中出现，以CNS症状首发的或单纯表现为CNS症状的却比较少见。Shimada等[20]回顾分析了106例亚洲IVL，首次就诊时伴有神经系统症状的患者占25%。Ferreri等[21]报道的38例欧洲IVL中，只有单一神经系统症状的仅5例(13%)，病理证实孤立CNS受累的仅2例(5%)。因此，考虑到IVL是一种全身性疾病，多数情况下，CNS-IVL常合并其他一处或多处器官损害，如皮肤、骨髓、肺、肾上腺、肝、肾、脾、甲状腺、子宫、眼、前列腺和胃肠道等，但几乎不累及淋巴结[2,12]。因肿瘤细胞浸润引起器官缺血梗死或组织代偿增生肿大，引发脏器功能下降甚至衰竭。CNS外的常见表现，包括发热和乏力等系统性症状(25%～50%)[19]、皮肤受累(四肢近端，下腹部和乳房下区域常见)[11]、全血细胞减少、肝脾肿大，详见表1。这些症状的出现有助于本病的诊断。
四、影像学特点 CNS-IVL的影像学表现多无特征性，甚至可完全正常，因此常常与其他疾病混淆。脑内病灶主要位于皮质下白质和灰质，CT上常可见多发散在低密度改变，而MRI能更好地显示病变，为首选影像学检查，病灶呈T1低信号、T2FLAIR高信号，注射对比剂后部分可强化，一般无占位效应，治疗后部分病灶可消失[22]。多达45%的患者在血管造影上可见多节段串珠样狭窄甚至闭塞，类似于CNS血管炎的表现[23,24]。脊髓受累在MRI上可表现为梗死，或呈长节段脊髓炎样改变，也可出现脊膜强化[17,19,25]。
Yamamoto等[26]将CNS-IVL的异常MRI表现划分为5种类型：(1)梗死样病灶：该型最为常见，约占36%，提示肿瘤主要累及小动脉，此时DWI上可有弥散受限。(2)非特异性白质病变：主要位于脑室旁，可散发，也可融合成片，也有报道类似多发性硬化样改变[24]，推测可能与肿瘤细胞血管(特别是毛细血管)内浸润导致慢性缺血性改变有关。(3)脑膜强化：具体机制尚不清楚，可能与肿瘤细胞所致的脑膜血管增粗以及脑膜炎性反应有关。(4)肿瘤样病变：表现为广泛的血管源性水肿和占位效应，这一点不符合IVL肿瘤细胞局限于血管腔内浸润的特征。该型可能代表了淋巴瘤细胞血管外播散聚集伴血管壁炎症和周围实质微梗死。尸检病理学亦证实淋巴瘤细胞外渗，血管壁增厚伴肿瘤直接浸润。(5)脑桥T2WI高信号：Yamamoto等[26]报道的11例CNS-IVL中有5例为该型。病灶位于脑桥中央，不累及脑桥被盖和腹外侧区，无强化，也无弥散受限。仅从MRI上与脑桥中央髓鞘溶解，脑干型可逆性后部脑病综合征以及颅内硬脑膜动静脉瘘伴静脉瘀血的表现类似。推测肿瘤细胞所致的小静脉和小动脉闭塞引发静脉瘀血，从而在脑桥中央呈现T2WI高信号。
IVL影像学表现为颅内多发出血的报道相对少见，部分因弥散性血管内凝血所致，另一些病例中可能与肿瘤细胞外渗穿过血管壁进入邻近脑实质或者肿瘤细胞血管内增殖导致血管壁慢性退行性变和炎性反应、最终引发血管破裂有关[18,27]。一些CNS-IVL可合并微出血，通过磁敏感加权成像技术能及时发现[28]。
近来的研究认为，PET技术在IVL的诊治中有巨大潜力。以18F标记脱氧葡萄糖为示踪剂的PET扫描病变呈典型高代谢表现，能够客观地评估肿瘤进展程度，并可观察颅外其他器官的受累情况，及时发现隐匿的病灶[29]。
五、辅助检查 1．血液学检查： 以乳酸脱氢酶水平升高，红细胞沉降率增快和贫血最为常见[17]。还可出现C反应蛋白、尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白和胆红素升高，血小板减少，低蛋白血症等，可能与不同脏器受累有关[12]。可溶性白细胞介素2受体水平升高也比较多见，而白细胞减少相对少见。只有不到5%的病例外周血涂片检查可发现淋巴瘤细胞[24]。
2．脑脊液检查： 脑脊液蛋白升高较为普遍，常伴寡克隆区带的出现，也可有细胞数增多，以淋巴细胞为主，但一般不超过300×106/L，葡萄糖和氯化物水平多正常[17,19]。通过脑脊液细胞学诊断CNS-IVL非常困难，因为通常缺乏淋巴瘤样细胞，可能与其局限于血管腔内的生物学特性有关[18]。
六、病理学特征 IVL以淋巴瘤细胞选择性地在一处或多处器官的中小血管(特别是毛细血管)内生长为特点，但也有累及大血管的报道。CNS-IVL的尸检病例较多。大体观察，可见弥漫脑水肿，表现为脑回扩大、脑沟变窄以及皮质变薄，软脑膜表面可有较多的小点状出血，脑实质内常见多灶性梗死和(或)出血，受累白质呈浅灰色[1,28]。镜下，异形肿瘤细胞呈现介于中心母细胞和免疫母细胞之间的特征，通常较大，呈圆形或卵圆形，互相不粘连或呈合体细胞样，胞质少，核质比高，细胞核轮廓光滑，核深染，核仁清晰，一个或多个，分裂象常见。少数案例中偶可见肿瘤细胞同时存在血管外脑实质[11]。一些CNS-IVL病例中可见血栓形成，梗死或出血灶，含铁血黄素沉积的巨噬细胞，血管内膜增厚，血管坏死，血管炎伴淋巴细胞浸润以及小血管外层纤维性增厚等。
IVL多为B淋巴细胞来源(88%)，T淋巴细胞型(6%)和自然杀伤细胞(2%)型IVL少见[2]，后两者常伴EB病毒感染，被WHO认为可能是不同的疾病实体[1,7]。免疫组织化学检查发现多表达B细胞表面抗原，包括：CD79a(100%)、CD20(96%)、MUM1(95%)、Bcl-2(91%)、CD19(85%)、免疫球蛋白κ轻链(71%)、CD5(38%)、Bcl-6(26%)、免疫球蛋白λ轻链(18%)、CD10(12%)和CD23(4%)[1]。其他多种抗原阳性，如CD22、CD27、CD44、CD45、CD103、c-Myc以及galectin-3等，也有报道[1]。
七、诊断与鉴别诊断 CNS-IVL的诊断相对困难，临床、影像学表现以及实验室检查并无明显的特异性，因而最终需脑活检或其他受累部位活检病理学方能明确。既往报道半数以上的CNS-IVL患者由于病情进展迅速，症状急剧恶化，尸检时才得以证实[2]。临床上，遇到中老年患者，表现为快速进行性认知功能下降、反复卒中发作、MRI提示多发梗死或白质病变以及血清乳酸脱氢酶升高时，需考虑到本病的可能。系统性的全面检查能发现CNS-IVL脑外受累的证据，可尽快确诊本病。外周血涂片检查虽然极少发现肿瘤细胞，但有一定的潜在价值，可能有助于CNS-IVL的早期诊断。
需要注意的是，CNS-IVL中血管改变可比较局限，程度有时也不严重，因此，活检组织应包括脑膜、皮质和白质，并保证足够量可以行免疫组织化学染色，镜下需系统检查软脑膜和脑实质的血管，仔细识别出具有诊断价值的细胞[7,11]。此外，糖皮质激素的使用可能使得病理表现不典型，干扰活检结果的判断，从而延误诊治。因此，在未明确诊断前不建议盲目予以糖皮质激素治疗。
IVL和梅毒一样，也被称为'伟大的模仿者'[13]。CNS-IVL呈现出繁多的症状，可模拟许多神经系统疾病的临床影像学表现，如原发性CNS淋巴瘤、脑(脊髓)梗死或出血、CNS血管炎、多发性硬化、克雅病、急性播散性脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、脑淀粉样血管病相关炎症、自身免疫性脑炎、CNS淋巴瘤样肉芽肿、渗透性脱髓鞘综合征以及长节段横贯性脊髓炎等[6,7,10,18,19,23,24,25]。
八、治疗与预后 由于病例数的限制，缺乏大样本随机对照试验的证据，IVL尚无统一治疗方案，可参考弥漫大B细胞淋巴瘤的相关指南。目前临床上普遍采用以蒽环类药物为基础的联合化疗(例如CHOP方案，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)加利妥昔单抗作为一线疗法[11,13]。日本的一项回顾性研究发现，化疗组3年疾病无进展生存率为27%，总生存率41%，在联合利妥昔单抗后，上述指标分别提升至54%和60%，可见后者在IVL治疗中有巨大潜力[20]。对基础情况较好的年轻患者，可考虑在联合化疗后第一个完全缓解期行自体造血干细胞移植[13]。
如有CNS受累，推荐在此基础上联合大剂量甲氨蝶呤和(或)鞘内注射(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗等)，可达到部分甚至完全缓解[3,11,13,30,31]。也有学者认为，大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗及多柔比星对治疗CNS-IVL亦有效[2]。同原发性中枢神经系统淋巴瘤类似，糖皮质激素对部分患者可缓解症状，但持续时间较短，容易复发，故单纯依赖糖皮质激素治疗CNS-IVL是不可取的[6]。无法耐受化疗或症状严重的患者可考虑全脑放疗，但其对延长生存期的效果尚不明确[30]。目前一致认为，外科切除对CNS-IVL无效，因此，手术的唯一目的是获取病理组织样本明确诊断。如病灶压迫明显甚至出现脑疝时应行紧急手术减压等对症处理。
IVL通常侵袭性进展，对化疗效果欠佳，预后较差，病死率超过80%[32]，可能与其常在疾病晚期才被诊断有关[7]。近期研究表明，年龄≥70岁、首发部位为CNS以及乳酸脱氢酶≥700 IU/L是导致IVL预后不良的三大主要危险因素[2]。但也有自发缓解的报道[33]。不同器官病变的IVL中，以CNS-IVL的预后最差，平均生存期仅为1年左右[2,3]。Shimada等[31]报道的109例IVL患者中，约22%在病程中出现CNS侵犯或CNS复发，其2年生存率仅为12%。
九、展望 目前对于CNS-IVL的认识还比较局限，病理生理机制尚未完全明了，且缺乏统一的临床诊断和治疗标准。神经科医师应当对其重视，一方面完善相关检查排除其他可能，另一方面尽早行活检明确诊断。早诊断，早治疗，能显著延长患者生存时间。随着病例数的积累和相关学科的发展，相信对CNS-IVL的研究会更加深入，从而更好地揭示其本质并制定详尽的诊治方案。
参考文献略
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