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PD-1抑制剂是什么？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药，PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。 PD-1抑制剂，2006年开始做第一项临床试验，2014年9月正式上市，此后接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为年度最大进展，PD-1抑制剂的发明人也已经获得了被誉为诺贝尔医学奖风向标之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计，该重大发明会在最近的几年内，最终问鼎诺贝尔医学奖。 截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家、中国的港澳地区上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药），Avelumab（商品名Bavencio，简称B药），Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。 截止目前，已有2种进口的PD-1抑制剂和1种国产的PD-1抗体，向中国食品药品监督管理局提交了上市申请，预计2018年会在大陆地区上市。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）、君实公司生产的PD-1抗体JS001。PD-1抗体O药治疗中国病友的三期临床试验数据，已经公布，详见：PD1治疗中国癌友：第一份三期临床试验结果，震撼出炉。 此外，还有恒瑞、信达、百济等十几家国产的PD-1抑制剂，正在开展临床试验，排队等着申请上市。从目前已公布的数据来看，上述PD-1抑制剂，疗效和副作用基本相当；因此，贝塔医生鼓励大家，结合病友的体重和病情，选择最实惠的药品即可。 自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。 此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。 4. PD-1抑制剂疗效如何？ 在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。 PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。PD-1抗体治疗晚期肺癌长达5年以上的随访数据提示：大约16%的患者临床治愈，详见：PD1抗癌最长随访数据震撼发布：这些病友临床治愈了。 在开始接受PD-1抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！ 5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效？ PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何将这部分幸运儿，尽可能地挑选出来，目前主要的办法有如下几个： （1） PD-L1表达。用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。 （2） MSI检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。 （3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。TMB检测适合于如下肿瘤类型：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌；小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴经鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。 关于TMB检测，强烈建议大家复习：预测PD1疗效的“终极大杀器”：TMB检测，一文详解。 （4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。 6. 如何通过联合治疗，提高治愈率？ 除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决问题的思路，是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个： （1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。 截止目前，PD-1抗体联合CTLA-4抗体，是这个联合思路里唯一上市的方案，具体详见：PD-1联合CTLA-4：癌友生存率暴涨4倍，免疫药PK靶向药：有效率、生存期、副作用，全面碾压。 （2） 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。 截止目前，PD-1抑制剂联合化疗，在晚期肺癌中进展最顺利，多个方案已经在三期临床试验中成功。详见：排山倒海：大幅延长总生存期，PD1获史上最大胜利。 （3） 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。具体的临床试验数据参见：PD1联合放疗：三大临床试验数据，全解析。 （4） 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。 截至目前，PD-1抑制剂联合抗血管生成类的靶向药，是最成功、临床试验数据最充分，也是病友们使用最多的。详见：PD1联合抗血管生成药：抗癌控制率超90%。 （5） 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。溶瘤病毒在最近几年，研究领域突飞猛进，硕果累累，感兴趣的病友可以参考：脑转移双免疫治疗都无效？加上溶瘤病毒完全消失！ 以毒攻毒、激活免疫：溶瘤病毒成抗癌明星。 （6） 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。关于neoantigen更多的常识和数据，欢迎复习：肿瘤新生抗原（neoantigen）：冉冉升起的抗癌新概念。 （7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。 PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。 此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎（详见：《柳叶刀》重磅警讯：PD1导致的心肌炎，病死率46%）。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。 8. PD-1抑制剂的副作用，如何处理？ 对于常见的流感样症状，对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。 对于皮疹，可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。 对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。 对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。 对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗（商品名：雅美罗）。 对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。 关于PD-1抑制剂导致的假进展与真进展，目前已经有一些办法可以协助判断。详见：鉴别PD1导致的真、假进展：有两个好办法。 10. 什么是假进展和混合反应？ 一部分病友，在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小。这就是假进展。如何预测和判断“假进展”？目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。 一部分病友，接受PD-1抑制剂治疗后，身体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大， 这就是混合反应（mixed response）。这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。 目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。关于这个问题，贝塔医生写过一个系列的专题，进行详细的阐述。详见： PD1抗癌一旦起效，到底何时停药？（1） PD1抗癌一旦起效，到底何时停药？（2） PD1抗癌一旦起效，到底何时停药？（3） 12. PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？ 首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等。 其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。 最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。目前，PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗；PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗，三期临床试验同样大获成功，生存期提高了数倍。 13. 如何克服PD-1抑制剂耐药？ PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点： 首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。 其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。 关于PD-1抑制剂耐药以后怎么办，贝塔医生也写过专文：PD1耐药怎么办？耶鲁大学教授有办法。 PD-1抑制剂尚未在大陆地区上市；预计，最快将在2018年中下旬上市。因此，目前获得PD-1抑制剂，最佳的方式是参加免费的临床试验。 其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂，目前国内部分医院的部分医生，可以给患者注射PD-1抑制剂，并协助处理相关的副作用。 以一个50kg、标准体重的病友为例：K药的用量是100mg，3周一次，每次大概的价格在两万六七千人民币左右；O药的用药是150mg，2周一次，每次大概的价格在两万元左右。PD-1抑制剂，在内陆正式上市后，价格将大幅度下降。 15. PD-1抑制剂是不是只能用于晚期病友? 不是的。目前的肿瘤免疫治疗理论和相关的数据提示，病友肿瘤大小比较小、体力体能比较好的情况下使用PD-1抑制剂，其有效率更高、疗效更好。因此，越来越多的研究已经在尝试利用PD-1抑制剂来预防肿瘤的复发转移，详见：预防肿瘤复发转移、大幅提高治愈率：PD1大显身手。 截止到目前，PD-1抗体用于手术后高危的恶性黑色素瘤、PD-L1抗体用于同步放化疗后的局部晚期非小细胞肺癌，已经正式批准上市。 16. 有脑转移的病人，能不能用PD-1抑制剂？ 如果没有其他禁忌症，脑转移本身并不是使用PD-1抑制剂的反指征。也就是说，如果没有其他因素反对这个病人使用PD-1抑制剂，那么单纯脑转移并不能阻拦这个病友用免疫治疗。事实上，PD-1抑制剂等免疫单抗，完全可以透过血脑屏障，单独使用或者联合放疗一起，可以发挥较好的抗脑转移的效果。详见：一半以上脑转移被控制：PD1联合治疗，技惊四座。 滥用抗生素，会干扰肠道菌群，从而降低PD-1抑制剂的疗效，这方面已经有较为充分的证据。详见：PD1与肠道菌群（2）：顶尖杂志，四大实锤数据。 肿瘤免疫治疗主要包括如下几类： （1） 免疫检查点抑制剂（以PD-1为优秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。 （2） 溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不断优化和改良中。 （3） 肿瘤疫苗：基于新生抗原的个性化免疫疫苗，非常有前景；基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要与PD-1抑制剂等药物联合使用；其他疫苗，还在研制中。 （4） 免疫细胞治疗：以CAR-T、TCR-T为代表的、需要在体外对免疫细胞进行基因改造的特异性免疫细胞治疗有一定前景，CAR-T治疗血癌已经在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，基本无效。详见：划时代的抗癌黑科技CAR-T/TCR-T：简明实用全攻略。 （5） 细胞因子：对众多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，进行一定的改造，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，有一定的前景，但是目前还处于早期阶段。最近这段时间，改良版的白介素大出风头，欢迎大家复习：PD1单药无效？联合新搭档，抗癌控制率91%；改良版白介素：抗癌疗效屡创新高，各界疯抢。 延伸阅读 什么是TMB检测 TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变，是一个数数的活。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。 TMB高低与PD-L1表达，MSI稳定性有什么关系 目前的研究提示：TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的，不要灰心可以再测一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再测一下PD-L1；这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的（当然，具体病情，具体分析）。MSI和TMB的关系是这样的：MSI可以理解为TMB的一种子集、一个特例。几乎所有MSI高度不稳定的病人，TMB都是高的；但是反过来，TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。 细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4） CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员，其在活化的T细胞上表达，起负性调节作用。CTLA-4抑制T细胞刺激的确切机制尚不完全清楚。 程序性细胞死亡-1（PD-1） 6种获批上市免疫检查点抑制剂及其适应证 截至目前，全球共有6种免疫检查点抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，包括一种抗CTLA-4单抗，两种抗PD-1单抗和三种抗PD-L1单抗，临床已应用于治疗多种恶性肿瘤（如图1 所示）。 图1 已获批的免疫检查点抑制剂及其适应证 结论 1）我们身边的免疫疗法 其实我们对免疫疗法都不陌生。我们大家接触最广的，也许就是乙肝疫苗和近几年比较火的人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗。有人可能并不觉得癌症疫苗是免疫疗法，其实它们不仅是，而且是在患癌前就杜绝它的发生，是一种安全并且主动的癌症免疫疗法。拿HPV举例吧，宫颈癌中有九成以上都是感染HPV造成的，如果我们事先接种HPV的疫苗，那就可以直接杜绝90%以上的患宫颈癌的风险。和主动疗法相对的就是被动免疫疗法，也就是在癌症发生后，免疫疗法是如何发挥作用的。 传统的癌症疗法分为三种，外科手术，化学药物疗法和放射性疗法。而最近十年来第四种癌症疗法，也就是免疫疗法因为它正在通过一个个令人振奋的案例，革命性地改变着我们对癌症的认识。 2016年的魏则西事件让很多人第一次听说了免疫疗法。魏则西因为在百度推荐的莆田系医院接受了没有经过审批的DC-CIK疗法，最后没有效果导致病情延误。DC-CIK疗法一度非常火热，它的发现者Ralph M. Steinman还因此获得了2011年的诺贝尔奖。DC-CIK疗法简单来说，就是提取病人体内不成熟的免疫细胞，把它们在体外训练成为更强效的免疫细胞，最后再将细胞输回病人体内的过程。它的理论站得住脚，并且也有些成功的个例，但可惜在后期的几个临床验证里结果有好有坏，所以没有通过药监局的上市审核。现在大家对这个疗法看法也不一致，当然现在还有一些人在继续研究它，不过DC-CIK疗法已经不是现在的主流了。 我们的免疫系统分工很细致，其中有两种细胞值得一提。一种叫做T细胞，它可以直接对抗癌细胞并且就地杀灭；另一种叫树突状细胞（DC），它负责发现癌细胞，并且把发现的癌细胞报告给T细胞。上一段讲到的DC-CIK疗法就是训练了树突状细胞，加强预警系统。聪明的你或许已经想到了另一种可能性，为什么不直接训练T细胞呢？ 如果你能想到这里，那你和全世界顶尖大佬的想法已经非常一致了。我们不妨把将T细胞经过提取->训练 ->最后输回病人体内的疗法统称为T细胞改造疗法（CAR-T)，很多医药公司都在大力投入研究这种疗法。到目前为止，上市的T细胞改造产品一共有两个，都在美国。一个是诺华的“Kymriah”，用于治疗儿童的B细胞白血病，还有Kite Pharma公司的“Yescarta”，用于治疗成人B细胞淋巴瘤。这两种疗法的定价分别是47.5万美元和37.3万美元/次，真是贫穷限制了我的想象力。不过诺华还算讲义气，承诺一次疗程后无效可以全额退款。 在国内免疫治疗发展也相当火热，虽然暂时还没有T细胞改造疗法的产品上市，但是也已经有5家公司在最近半年成功通过国家药监局的审批进入临床实验。南京的传奇公司依靠母公司金斯瑞强大的蛋白质相关技术和研发资源的支持，是第一个申请临床试验的公司。（但是请注意，目前为止国内并没有任何一家医院和公司具有CAR-T的临床治疗资质，如果哪个医院告诉你可以治，那一定是fake news.） B细胞是血细胞的一种，B细胞不受控制地增殖就导致了刚才提到的两种疾病，B细胞白血病和B细胞淋巴瘤。人们发现有一种蛋白叫做CD19，它只会出现在B细胞的表面，这就为T细胞改造疗法Kymriah和Yescarta的成功埋下了伏笔。这两个产品的原理大同小异，都是通过提取T细胞->训练T细胞识别CD19这个蛋白 ->最后输回病人体内靶向性杀灭携带CD19的B细胞的方式来发挥作用的。 虽然我们在某几种癌症上有所突破，可是癌症治疗的整体情况还是不容乐观：小儿B细胞白血病只是白血病的一种，而成人B细胞淋巴瘤也只占淋巴瘤的一小部分。会不会有一种更加普适性的免疫治疗方案，可以覆盖更多的癌症患者呢？ 3）免疫检查点（Immune Checkpoint) 这个可以有！科学家发现，在很多种类的癌细胞表面，都会有一个蛋白叫做PDL1，这种蛋白在T细胞攻击癌细胞时具有“一票否决权”。这就意味着，就算T细胞发现了癌细胞上的CD19蛋白和其他的可疑蛋白，可如果癌细胞表面同时又有PDL1蛋白的话，T细胞就直接走人了（WTF?）。PDL1蛋白就像是一块免死金牌一样，让癌细胞在体内畅通无阻。 T细胞这种检查机制叫做免疫检查点（敲黑板），它本来是为了维持机体的免疫耐受，防止T细胞攻击自身组织，但是却被癌症利用来逃避免疫检查。T细胞上的这类免疫检查点不止一个，如果检查到的癌细胞表面有PDL1之类的分子，T细胞就会认为这个细胞是自身的正常细胞，癌细胞就可以浑水摸鱼，躲过T细胞的搜查。 这就需要提到潜力巨大的“新抗原” (neoantigen) 免疫疗法。科学家发现，细胞在合成蛋白质的时候，会把一些蛋白质的小片段分泌在细胞表面，癌细胞也不例外。变异的基因组会合成变异的蛋白质，而这些变异蛋白质的小片段如果被分泌在表面，就可以被T细胞检测到。那么这些在癌细胞表面分泌的变异小片段就可以作为新的靶子，也就是“新的抗原”。可是通常情况下，这些“新的抗原”数量不足以多到引起T细胞的注意，这时候“新抗原免疫疗法”就派上了用场。 既然有变异，那就可以被检测到。在基因组测序技术已经非常成熟发达的今天，任何一点小小的基因组变异都逃不过科学家的法眼。新抗原免疫疗法就是通过对癌细胞变异的基因组进行测序，发现有可能被分泌的“新抗原”，然后在体外用人工的方法大量合成这种新抗原，注射在癌症患者的体内。大量的“新抗原”会引起T细胞的警觉，从而全体出动杀灭携带“新抗原”的癌细胞。或者也可以像T细胞改造疗法一样，在体外用新抗原训练T细胞，然后重新输回体内。当然，上面的描述只是易于理解的版本，真实的新抗原免疫疗法要考虑的东西更多，比这还要复杂一点。 因为癌细胞疯狂的变异能力，每位癌症患者携带的新抗原都会各不相同。所以对每一位癌症患者，我们都需要对他的癌细胞和正常细胞进行测序，通过对比，确定癌细胞携带的变异来重新设计并且大量合成“新抗原”。新抗原免疫疗法虽然手续繁琐，但是它有两点有力的保障：第一，这些新抗原一定是这位患者携带的，而不是其他患者携带的。第二，这些新抗原一定不会在这位患者的正常的细胞表面出现。有了以上两点保障，我们改造的T细胞靶向的精确度就可想而知了。从理论上讲，只要患者癌细胞表面有新抗原的表达，我们就可以用新抗原免疫疗法治疗他！ 理论简单，但实际上新抗原免疫疗法每一步都困难重重。其中最难的一步莫过于如何对每一个患者，寻找精确的，而且能可靠触发T细胞反应的新抗原。首先，在同一位癌症患者体内，癌细胞的基因组变异都不尽相同。其次，基因组某些部位的变异或许不会合成出相应的蛋白质：而就算合成出了变异的蛋白质，也不一定会被分泌在细胞表面；而就算分泌在了细胞表面，也不一定会诱发免疫系统的免疫反应。后期还需要合成新抗原，并且或许还需要在体外训练患者自身的T细胞。当然新抗原免疫疗法还处于初期研发阶段，每个步骤都需要做很多尝试和取舍。目前新抗原免疫疗目前还没有相关的产品上市，如果上市，价格至少也会在十万美元的级别。 包括新抗原免疫疗法在内的T细胞改造疗法为什么会这么昂贵，它贵得有道理吗？作为研发投入巨大的新产品，它的价格是说得过去的。和传统的药物不同，免疫疗法不是装在瓶子里的小药片，它是紧密整合了患者信息，大量实验室操作和大量计算分析的一套程序。所以就算已经有了一整套的专家和资源，一套疗程的成本估计也要超过十万美元。当然等技术成熟以后，T细胞改造疗法的价格也许会降到一般人可以接受的程度。 |
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