大环内酯类除了广谱的抗菌活性外，还具有不依赖于抗菌作用、非甾体活性的抗炎和免疫调节效应。一项支原体感染的小鼠模型研究结果发现，克拉霉素与地塞米松联合治疗可以有效抑制IL-6、TNFα、巨噬细胞炎症蛋白-1、单核细胞趋化蛋白和趋化因子等炎症因子的释放，从而改善肺部炎症[2]。部分人体临床试验证据也支持大环内酯类可以用于气道炎症性疾病及其他慢性炎症性疾病的治疗。近年新开发阿奇霉素衍生物CSY0073，是一种新型的无抗菌活性但具有抗炎活性的大环内酯，临床试验证实其可用于炎症性肠病和关节炎的治疗[3]。此外，大环内酯类可能还具有其他潜在的药理作用，如抗病毒和恢复糖皮质激素(以下简称激素)敏感性等[4]。大环内酯类的抗菌外作用机制主要包括以下方面。
(一)抗炎效应
大环内酯类可抑制炎性细胞及其细胞因子和炎性介质，从而发挥抗炎作用。其抗炎作用表现在分子水平和细胞水平两个层面上。
1．细胞因子：
多种细胞因子和趋化因子如TNFα、粒细胞集落刺激因子、IL-1、IL-6、IL-8具有促炎症作用。IL-8是一种对中性粒细胞有强烈趋化作用的趋化因子，大环内酯类可减少气道局部IL-8生成，抑制中性粒细胞在气道上皮的募集。早期研究发现，铜绿假单胞菌感染的慢性气道炎症患者、弥漫性泛细支气管炎(DPB)患者长期使用红霉素或罗红霉素可抑制IL-8释放，减少肺内中性粒细胞浸润及中性粒细胞弹力蛋白释放[5]。一项应用克拉霉素治疗难治性支气管哮喘(以下简称哮喘)的研究提示大环内酯类可降低气道IL-8水平，减少中性粒细胞浸润[6]。生理浓度的红霉素和克拉霉素可抑制健康人和慢性气道炎症患者支气管上皮细胞IL-8mRNA及蛋白表达[7]。克拉霉素可抑制人类单个核细胞IPS诱导的IL-8释放。红霉素和阿奇霉素可抑制特应质患者嗜酸性粒细胞释放IL-8。红霉素还可以抑制脂多糖诱导的人类支气管上皮细胞释放IL-6、IL-8等。阿奇霉素则可以抑制TNFαmRNA和蛋白水平，抑制NF-ΚB和DNA的结合活性，从而阻止中性粒细胞向肺内募集[8]。动物研究显示，克拉霉素或阿奇霉素对中性粒细胞的抑制作用可能是通过抑制粒细胞集落刺激因子和IL-1β的生成[9]。此外，红霉素还可抑制上皮细胞衍生的趋化物质(ENA-78)和巨噬细胞阳性蛋白-1。
除了对中性粒细胞的抑制作用外，大环内酯类还可能通过抑制RANTES和嗜酸性粒细胞活化趋化因子以及IL-5的释放阻止嗜酸性粒细胞的募集[10]。甚至有研究认为，罗红霉素可调节Th2的功能，重建Th1/Th2的平衡。一项研究显示，罗红霉素可抑制健康人和过敏性鼻炎患者的T细胞分泌IL-4和IL-5[11]。但这一领域的研究结果尚不一致。
近期研究发现，大环内酯类通过树突状细胞调节T细胞的分化。阿奇霉素和克拉霉素可以显著上调树突状细胞表面对T细胞活化至关重要的共刺激分子CD80的表达[12]。大环内酯类对树突状细胞功能的影响还可能通过IL-6、IL-2、IL-10等细胞因子来介导，但相关研究结果差异很大，且不同种类的大环内酯类的作用可能不同。
目前有充分的证据显示，14元环和15元环大环内酯类可以抑制促炎性细胞因子和趋化因子的过度分泌，但其效应呈现一种'双相'反应，在初期表现为短暂的促炎效应，首先激活中性粒细胞，随后在炎症预激活的条件下抑制细胞因子的产生，表现为持久的抗炎效应，从而达到一种'重设'炎症反应水平的效果，因此大环内酯类对炎性细胞因子并非简单地表现为抑制作用，而是一种免疫调节作用。这种'双相'反应有利于大环内酯类在急性期激活中性粒细胞杀灭病原微生物，而对慢性炎症反应的抑制作用有助于减轻气道损伤[13]。
大环内酯类抗炎效应的分子机制尚未完全阐明，可能通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶，进而调控基因表达、细胞生长分化等进程；或改变DNA与转录因子NF-κB和激活蛋白-1的结合活性[6]。
2．黏附分子：
黏附分子对中性粒细胞及其他炎性细胞移行到气道至关重要。研究发现罗红霉素可以显著降低DPB患者外周血中性粒细胞表面整合素CD11b/CD18表达，进而减少支气管肺泡灌洗液中性粒细胞数量。红霉素可以通过下调整合素CD11b/CD18、L-选择素和细胞间黏附分子-1的表达抑制中性粒细胞的募集[14]。在博来霉素诱导的肺损伤模型中，14元环大环内酯类可以直接抑制血管细胞黏附分子-1mRNA表达和中性粒细胞肺浸润。
3．炎性细胞：
在急性肺损伤动物模型中发现，大环内酯类可以抑制中性粒细胞的移行，但其用药浓度远高于临床上的治疗剂量，因而这种效应难以在人体得到证实。长程红霉素可以降低DPB患者支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量和趋化活性，与其抑制IL-8释放有直接关系。大环内酯类对中性粒细胞趋化作用的影响可能是通过抑制趋化因子和黏附分子的表达而实现。
中性粒细胞弹力蛋白酶可以刺激黏液分泌，调节IL-8、细胞间黏附分子-1和人黏蛋白/黏液素5AC的表达，而一些实验证明，大环内酯类如红霉素等具有抗弹力蛋白酶的作用。有研究发现，哮喘患者经克拉霉素治疗后，其痰液中中性粒细胞弹力蛋白酶和基质金属蛋白酶-9水平均降低[6]。白三烯B4对中性粒细胞有强烈的趋化作用，红霉素和罗红霉素可降低DPB患者支气管肺泡灌洗液或上皮衬液白三烯B4浓度，降低中性粒细胞数量及其趋化活性[15]。内皮素(ET)-1具有很强的收缩支气管和血管的作用，同时也是炎性反应的重要调节物，哮喘等多种气道炎症性疾病患者支气管上皮细胞和平滑肌细胞可释放大量ET-1。红霉素和克拉霉素可抑制ET-1表达和释放。此外，红霉素还可以舒缓人类平滑肌对电刺激的收缩反应，可能与其抑制神经递质释放或胆碱能反射有关[16]。
许多研究发现，大环内酯类能抑制中性粒细胞或嗜酸性粒细胞释放超氧化物，这与其膜稳定作用有关。一方面，红霉素可通过蛋白激酶A依赖途径刺激内皮细胞一氧化氮合酶合成，这可能是红霉素抑制中性粒细胞黏附至内皮细胞的机制之一。另一方面，红霉素可抑制肺泡巨噬细胞表达诱导型一氧化氮合酶，后者是重要的炎性反应调节物。
在炎症清除过程中，中性粒细胞坏死可释放颗粒性物质引起组织损伤。红霉素和阿奇霉素可以通过增加cAMP浓度诱导中性粒细胞凋亡，避免炎症反应的扩大化，但也有研究认为大环内酯类对中性粒细胞的凋亡和存活无直接影响[17]。此外还有研究显示罗红霉素可以通过促进Fas-Fas配体和半胱天冬酶-3的表达诱导T细胞凋亡。克拉霉素和阿奇霉素可以促进肺泡巨噬细胞吞噬凋亡的上皮细胞和中性粒细胞，有利于炎症反应的清除[18]。
大环内酯类对细胞分化也有调节作用，如促进单个核样细胞分化为巨噬细胞，或使巨噬细胞从经典的激活表型M1转化为替代激活表型M2，伴随促炎性细胞因子分泌减少和抗炎性细胞因子如IL-10分泌增加[19]。
4．气道上皮细胞：
磷脂酶A2可以裂解细胞膜花生四烯酸，产生一系列促炎症调节物。大环内酯类能对抗磷脂酶A2，表现出某种细胞膜稳定作用，阻止中性粒细胞释放磷脂和其他炎性介质，保护气道上皮屏障和纤毛功能。大环内酯类的这种保护作用与其诱导紧密连接蛋白和功能性黏附分子A的合成有关[20]。红霉素可以显著增加人类β-防御素-1、2的表达，增强上皮细胞清除细菌的能力。虽然有证据显示，囊性肺纤维化患者能从大环内酯类治疗中获益，大环内酯类可以促进跨膜离子转运调节物超家族成员多重耐药蛋白和P-糖蛋白的表达，但大环内酯类是否能影响囊性肺纤维化跨膜离子转运调节物的功能或表达尚不清楚[21]。气道上皮细胞和抗原递呈细胞表面的Toll样受体是天然免疫系统的重要成分，大环内酯类是否可以影响其功能及免疫调节作用，目前尚无肯定结论。
5．血管内皮细胞：
血管内皮细胞增殖和移行形成新的血管，即血管发生，是气道炎症反应和重构的重要环节。大环内酯类如罗红霉素通过NF-κB和激活蛋白-1途径阻断血管内皮生长因子的产生，从而抑制血管内皮细胞的移行和血管发生。
(二)调节气道分泌
气道黏液高分泌是多种慢性气道疾病的重要特征，可导致气流受限、纤毛黏液转运功能降低及反复的呼吸道感染。体内外试验均证实大环内酯类可以抑制黏液高分泌，其机制可能包括：
1．调节离子转运：
大环内酯类可影响气道的氯离子通道，减少气道水分和黏液分泌。研究发现，红霉素和克拉霉素以剂量依赖的方式降低气道上皮细胞的短路电流、跨上皮电位差和细胞传导性，其作用与氯离子通道而非Na离子通道有关，即大环内酯类可阻断CA2＋激活的氯离子通道。也有研究发现，红霉素可抑制γ-干扰素诱导的氯离子通道激活，克拉霉素可抑制氯离子弥散电位差。在哮喘患者，钙离子激活的人氯离子通道蛋白1(hCLCA1)mRNA表达水平与人黏蛋白/黏液素5AC表达水平密切联系，氯离子通道蛋白可能对黏液基因表达起着重要的调控作用。大环内酯类可能通过维持钙离子的内稳态影响离子通道，这可能成为一种新的治疗黏液内分泌的途径。
需要指出的是，虽然大环内酯类可影响气道氯离子转运，但这似乎是一种剂量相关的短期效应，临床意义不大。
2．黏液分泌：
气道黏液由气道杯状细胞和黏膜下黏液腺细胞分泌，人黏蛋白/黏液素5AC和人黏蛋白/黏液素5B是构成凝胶层的主要黏蛋白。大环内酯类并不影响黏液的正常生理分泌，但可抑制其过度分泌。大环内酯类对黏液分泌的调节主要在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和转录因子水平，这可能是大环内酯类免疫调节和抗炎活性的一部分。部分促炎性细胞因子如TNFα可刺激气道杯状细胞增生和黏液基因表达，IL-13可诱导杯状细胞增生和黏液过度分泌。大环内酯类可能通过抑制上述细胞因子的表达而抑制病理性黏液高分泌[22]。此外，大环内酯类对黏液基因的表达可能有直接调控作用。在脂多糖诱导的小鼠气道黏液高分泌模型中，无抗菌活性的红霉素衍生物EM900及红霉素和克拉霉素均可以抑制气道上皮细胞TNFα诱导的人黏蛋白/黏液素5AC基因表达，显著减少黏液分泌[23]。在动物模型中发现，大环内酯类可以抑制卵清蛋白、脂多糖、转化生长因子β及铜绿假单胞菌感染诱发的气道黏液分泌。这可能与其抑制细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和转录因子IκB磷酸化有关[24]。
(三)免疫调节相关抗微生物效应
大环内酯类即使在MIC以下仍能干扰细菌蛋白合成，且对大环内酯类耐药的铜绿假单胞菌也同样具有此活性，表明此类药物的抗微生物效应并非依赖其直接的抗菌活性，而是与其免疫调节作用有关，是一种间接效应[25]。其机制主要包括：
1．抑制微生物黏附：
病原微生物黏附于上皮细胞是引起感染的第一步。多项试验发现，在囊性肺纤维化或其他气道疾病患者，大环内酯类可阻止铜绿假单胞菌黏附于上皮细胞或上皮下基底膜[26]，其机制与抑制铜绿假单胞菌产生植物血凝素、溶血素和高丝氨酸自体诱导物有关[27]。
2．阻断毒性因子：
研究表明，红霉素可抑制铜绿假单胞菌损伤上皮细胞或刺激中性粒细胞产生的细胞毒作用，如外毒素、弹力蛋白酶、磷脂酶C、脱氧核糖核酸酶、卵磷脂酶、明胶酶、脂肪酶和绿脓菌素[27]。此外，红霉素还可抑制细菌存活必需的应激蛋白，降低细菌存活能力[28]。长期使用大环内酯类虽然不能完全清除微生物，但可以降低其毒性，使其处于一种相对无害的定植状态。
3．抑制生物膜形成：
慢性气道感染时多种微生物在不利的生存环境下可以形成生物膜，其主要成分为藻酸盐。如铜绿假单胞菌可以转化为类黏液表型，在形态上丧失纤毛和鞭毛，通过鸟苷酸二磷酸-D-甘露糖脱氢酶合成表多糖藻酸盐。细菌借助生物膜可以抵御杀菌物质，避免被吞噬。低于MIC的大环内酯类可抑制藻酸盐的合成，减少生物膜中铜绿假单胞菌的活菌数量[29]。大环内酯类的这一作用与其抑制鸟苷酸二磷酸-D-甘露糖脱氢酶循环或阻止细菌表型转换有关。由于大环内酯类能破坏生物膜，使其恢复到浮游生物的形态，因而有利于其他抗单胞菌抗生素更好地发挥杀菌作用。
4．抑制细菌群体感应：
细菌的细胞间联系通过自体诱导物(autoinducer)介导，其浓度随细菌的密度而变化，自体诱导物的产生、释放、感知和反应过程称之为细菌的群体感应[30]。群体感应也是形成生物膜的重要机制。低浓度的阿奇霉素可抑制铜绿假单胞菌群体感应相关转录因子和蛋白表达，干扰自体诱导物的合成，使细菌毒力降低，细菌负荷减少，中性粒细胞浸润减轻。红霉素、罗红霉素和克拉霉素也有类似的干扰自体诱导物的作用[31]。群体感应分子能诱导上皮细胞释放IL-8，促进炎症反应，大环内酯类对自体诱导物合成的抑制也是其发挥抗炎作用的机制之一。
(四)激素节省效应
许多药物均具有激素节省效应，能减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量，减轻激素的不良反应。20世纪70年代，人们发现大环内酯类抗生素醋竹桃霉素具有这种效应，它能增强淋巴细胞对地塞米松的敏感性，但醋竹桃霉素由于副作用太大而未在临床上广泛使用。吸烟的慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘患者肺泡巨噬细胞的组织蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)活性降低，导致炎性基因表达增加和对激素的敏感性下降。体外实验显示，红霉素等大环内酯类抗生素能升高组织蛋白去乙酰化酶2水平，这可能是大环内酯类恢复吸烟患者的激素敏感性、发挥激素节省效应的机制之一[32]。隐形感染可引起中性粒细胞炎症，是激素抵抗性哮喘的可能机制之一。有研究发现，克拉霉素可通过抑制IL-17和TNFα，在激素不敏感性过敏性气道疾病中发挥抗炎作用[33]。
(五)抗病毒效应
上呼吸道病毒感染是诱发哮喘急性发作的重要原因，其中约60%由鼻病毒引起。细胞间黏附分子-1是气道上皮细胞的鼻病毒受体，大环内酯类通过抑制细胞间黏附分子-1上调而发挥抗病毒作用。此外，大环内酯类还能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子的生成。多项研究显示，大环内酯类对鼻病毒和流感病毒感染的动物模型有治疗作用[22]，但其确切的临床意义尚需进一步研究。
(一)DPB
1．DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病，由于炎症病变呈弥漫性分布，并累及细支气管和呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎[34]。该病最先发现于日本，发病率呈增加的趋势，主要以东亚地区为主。DPB的发生无明显性别差异，40～60岁为发病高峰[34]；80%以上患者有慢性鼻窦炎或既往史[35]，最初诊断常误诊为其他呼吸道疾病，如慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘和肺气肿等。
本病的病因不清，有明显的人种易感性，与多种HLA有关联，日本人中多见HLA-B54表达阳性，朝鲜、韩国人中多见HLA-A11，我国南方和北方人群的DPB基因易感性也有所不同，HLA-B54多见于北方人群，HLA-A11多见于南方人群[36]。此外，DPB与Ⅰ型T淋巴细胞病毒(HTLV-Ⅰ)感染及第7号染色体上的基因变异、以及黏蛋白基因人黏蛋白/黏液素5B、人黏蛋白/黏液素5AC异常表达有关[37]。
2．DPB的发病机制可能包括：(1)遗传因素：慢性鼻窦炎是一种遗传因素较强的疾病，DPB患者80%以上合并或既往有慢性鼻窦炎病史；DPB的人种特异性很强；发病有家族倾向；HLA相关研究等也提示，DPB与遗传因素相关。(2)炎性细胞、炎性介质作用：DPB患者的支气管肺泡灌洗液中含有大量趋化活性高的中性粒细胞、高浓度的IL-8及浓聚的白三烯B4和防御素。(3)绿脓杆菌作用：DPB患者痰培养，绿脓杆菌早期阳性率为55%，晚期可增至82%。绿脓杆菌接种到动物的支气管内成功复制了DPB动物模型，提示绿脓杆菌可诱导DPB的发生。(4)一氧化氮(NO)作用：DPB患者鼻腔NO含量低于正常人群，提示鼻部NO下降可能与DPB发生有关。(5)免疫功能障碍：DPB患者IgG4缺乏；DPB的发病机制可能与某些免疫功能缺陷型疾病相同。
3．DPB通常发病缓慢，较隐匿。常见的三大症状为咳嗽、咳痰及活动时气短。超过80%的DPB患者有慢性鼻窦炎或既往史。50岁之后常表现为咳嗽、咳大量脓痰，随后逐渐发生进行性劳力性呼吸困难。肺部查体可闻及粗湿啰音或哮鸣音。疾病发展至后期可出现肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭。
4．高分辨率CT对DPB的早期诊断及鉴别诊断具有重要价值[34]。主要表现：(1)以双下肺为主弥漫分布的小结节影伴'树芽征'，无融合趋势，其分布亦不均匀，常以某一段叶为主。树芽征提示结节为小叶中心分布，有较高的特异性，是最重要的早期征象。(2)小气道支气管扩张征象：表现为远端支气管'双轨征'及小的环状透光影，常与弥漫分布的小结节影及'树芽征'伴随出现，部分可见小气道管壁增厚、支气管黏液嵌塞征象等，无囊状支气管扩张。(3)小斑片样磨玻璃影、斑片样实变影及小空洞影等均为感染性病变的共同特征。双下肺肺底部多见的肺间质纤维化表现为条索、不规则网格影。
在疾病早期阶段，肺功能检查就可存在气流受限。与COPD不同的是，其弥散功能并未降低[35]。在疾病早期，动脉血气分析即提示低氧血症[PaO2<80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)]。随着疾病进展，晚期可出现进行性高碳酸血症[35]。
实验室最具特征性的检查包括血清冷凝集试验和HLA-B54检测。血清冷凝集试验效价往往明显增高(>1∶64)，HLA-B54阳性有提示诊断的意义。痰液培养：早期常见流感嗜血杆菌，晚期常见铜绿假单胞菌[38]。
典型病例经X线和高分辨率CT即可诊断，临床和影像学改变不典型者须取肺组织活检。肺活检以开胸或经胸腔镜为首选。支气管镜肺活检对本病的诊断帮助不大。
5．临床诊断标准：主要参考日本1998年第二次修订的临床诊断标准[39]：(1)持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难；(2)并有慢性副鼻窦炎或有既往史；(3)胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影，或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影；(4)胸部听诊断续性湿啰音；(5)1秒钟用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)低于70%及PaO2<80 mmHg；(6)血清冷凝集试验效价≥1∶64。确诊：(1)～(3)为必备条件，(4)～(6)中需满足2条以上。
6．14元环大环内酯类抗生素(典型代表为红霉素)最早用于DPB治疗，并取得较好的疗效[34]。其他14元环大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素及15元环大环内酯类抗生素如阿奇霉素等亦证实对DPB有效；而16元环大环内酯类抗生素已证实对DPB无效。目前仍沿用2000年由日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南[40]。
(1)早期治疗效果较好，因此，一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酯类抗生素治疗。
(2)药物的选择及每日剂量：①方案一：口服红霉素每日400 mg/600 mg。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择：②方案二：口服克拉霉素每日200 mg/400 mg (国内克拉霉素剂型为250 mg)，或口服罗红霉素每日150 mg/300 mg。
(3)疗效评估及疗程：①应用大环内酯类抗生素治疗2～3个月即可见到明显的临床疗效，建议疗程至少为6个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少2年的持续治疗；②经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定，日常活动无明显受限，则可结束治疗；③如果停止治疗后病情反复，则需重新开始治疗；④对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素治疗有效，则建议疗程应在2年以上。
7．大环内酯类抗生素治疗DPB的作用机制尚不明确，文献表明[41]，克拉霉素可能通过抑制人黏蛋白/黏液素5AC的过度表达，同时调节细胞内信号传导而抑制黏液的过多产生(证据等级：Ⅲ)。作用机制与其抗炎作用及潜在的免疫调节机制有关，与抗细菌感染关系不大[35,42]。因为：(1)在细菌未被清除的情况下，DPB症状仍能得到改善；(2)即使是在铜绿假单胞菌感染的患者，其症状等亦得到改善；(3)红霉素在血清或痰液中的最大药物浓度要远低于其MIC值，而同样的浓度却可以抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。综合目前的研究，其可能作用机制[35,38]包括：(1)抑制痰液分泌：红霉素等可阻断上皮细胞氯离子通道，从而减少水和黏液分泌，进而减少痰液分泌；(2)抑制中性粒细胞在炎症部位的聚集和活性：红霉素能剂量依赖性地抑制气道上皮细胞分泌IL-8、IL-6及粒-巨噬细胞集落刺激因子。最新研究表明，红霉素还能抑制人气道上皮细胞NF-κB及活性蛋白-1分泌，从而抑制上皮细胞IL-8 mRNA、白三烯B4、过氧化物和弹性蛋白酶表达；(3)抑制末梢血淋巴细胞增殖和活化，促进单核-巨噬细胞系统增殖、活化，从而抑制下呼吸道内的过度炎症；(4)DPB多合并流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等感染，红霉素可抑制铜绿假单胞菌血凝素及生物被膜的形成，减少细菌毒性代谢产物(如弹性蛋白酶等)的产生，抑制菌毛的形成等。
8．大环内酯类抗生素潜在的药物副作用包括[42]：(1)胃肠道功能紊乱：最为常见，可能与大环内酯类抗生素有类促胃肠动力作用有关；(2)肝功能损害及过敏性皮炎：不常见；(3)心律失常：包括QT间期延长所致的室性心动过速等，较罕见；(4)耳毒性：罕见。红霉素等14元环大环内酯类抗生素可增强药物间的相互作用，从而引发不良事件；15元环大环内酯类抗生素的不良反应率较14元环明显降低。
9．其他治疗如激素，疗效目前尚不肯定，可能与其抗炎作用有关。剂量一般为1～2 mg·kg－1·d－1，待症状缓解后可逐渐减量，疗程至少为6个月，可于治疗过程中与大环内酯类抗生素联合应用并逐渐减量。祛痰药、支气管舒张剂等只能减轻症状，并不能改善疾病预后。
10．本病早期被认为是一种预后不良的慢性气道感染症。20世纪70年代未出现红霉素以前，DPB的5年生存率极低。应用红霉素治疗后，5年生存率达到90%以上，红霉素的应用明显改善了DPB患者的预后。早期诊断、早期治疗，DPB是可以治愈的。我国的慢性支气管炎和支气管扩张患者中可能存在一定数量的DPB患者，因此提高对本病的认识和警觉性尤其重要。
(二)慢性鼻-鼻窦炎(CRS)
CRS是指鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症，临床症状有鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等，病程超过12周。国外报道成人的发病率约为5%～15%。CRS分为伴有鼻息肉和不伴有鼻息肉两型。目前慢性鼻-鼻窦炎的治疗方法有短程抗菌药物治疗、激素治疗、鼻腔冲洗及手术治疗等，但仍有超过30%的患者症状难以控制[43,44]。
目前认为，CRS是多因素相互作用引起的一组异质性疾病，其病因与发病机制尚未明确。感染、窦口鼻道复合体阻塞、局部免疫功能紊乱、慢性炎症及组织重塑、全身及环境因素等，单独或相互作用可能造成CRS的慢性迁延[45]。针对致病因素采用综合治疗可以有效提高慢性鼻-鼻窦炎的疗效。细菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌等)感染在CRS中起了重要作用，细菌形成生物膜和超抗原是逃避宿主免疫应答的重要机制。细菌超抗原可能会引起肥大细胞释放组胺或使嗜碱性粒细胞分泌IL-4和IL-13，引起Th2介导的炎症和组织嗜酸性粒细胞增多；细菌生物膜对免疫应答和抗菌药物治疗有着很高的耐受性[46]。生物膜可能是复发性和难治性CRS炎症发生和持续存在的一个重要因素。因此，可分解或阻止生物膜形成的药物已成为治疗顽固性CRS的新选择。研究表明[47]，大环内酯类具有抑制细菌生物被膜的作用，特别是克拉霉素，能显著抑制成熟的葡萄球菌生物被膜。大环内酯类药物具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被膜形成等作用，临床已将其应用于CRS的治疗。研究表明，罗红霉素每日150 mg治疗3个月，可显著改善CRS患者的症状评分及炎症(鼻内窥镜检查指标、糖精运输实验等)，且较低的IgE水平患者对罗红霉素的反应更佳[48]。国外的多数研究报道，大环内酯类抗生素对CRS患者症状的改善率为60%～80%[43]。Nakamura等[49]的研究表明，慢性鼻窦炎伴鼻漏或鼻后漏的患者使用克拉霉素治疗6个月，可使部分患者避免鼻内镜手术。一项克拉霉素对慢性鼻息肉型鼻窦炎患者长期疗效的研究显示，轻～中度慢性鼻息肉型鼻窦炎患者使用克拉霉素治疗3个月以上可获得较好疗效[50]。然而，不同表型的CRS对大环内酯类药物的治疗反应存在一定差异，大环内酯类药物对不伴有鼻息肉CRS的疗效显著优于伴有鼻息肉CRS[51]，鼻腔灌洗液中IL-8水平较高者对大环内酯类药物的治疗效果更佳[52,53]。我国中性粒细胞性鼻息肉疾病的发生率高于西方人群，大环内酯类药物治疗的效果可能更好[44]。克拉霉素每日500 mg治疗维持8周，可降低伴有鼻息肉CRS患者的鼻息肉评分，且对不合并有过敏性疾病的患者治疗效果更佳[54]。提示对CRS患者使用大环内酯类药物治疗之前需进行分型。
欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南(EPOS 2012版)指出，长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎，可取得等同于手术或应用激素的疗效，因此推荐该类药物用于不伴有鼻息肉CRS且IgE正常的患者(A级推荐)，治疗伴有鼻息肉CRS(C级推荐)，而未推荐其他抗生素[22]。中国CRS诊断和治疗指南(2012年版)指出：14元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用，主要用于不伴有鼻息肉CRS、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者。推荐小剂量大环内酯类药物(常规剂量的1/2)长期口服，疗程不短于12周。以克拉霉素为例，可考虑选择250 mg/d治疗至少12周。鼻内镜手术后不常规使用大环内酯类药物，如果术后4周以上的鼻黏膜仍呈持续性充血、肿胀并伴有脓性分泌物，也可考虑使用[55]。
尽管已有多项研究证明，大环内酯类药物治疗时间与CRS患者症状改善呈正相关[49,56,57]，长期临床应用过程中仍需谨慎其不良反应及与其他药物的相互作用。
(三)支气管扩张
支气管扩张症是由多种原因引起的支气管壁结构破坏，并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生肺部化脓性感染。支气管扩张症是一种亚太地区常见的慢性呼吸道疾病，临床表现以反复或持续的咳嗽、咳痰、咯血为主要特点。支气管扩张症的诊断依赖于临床特点、既往病史与实验室、影像学检查，其中高分辨率CT是确诊支气管扩张症的重要方法。
感染与炎症是介导支气管扩张症发生发展的主要因素。细菌定植及反复感染可引起多种促炎性介质生成，导致中性粒细胞募集，并释放弹性蛋白酶等，从而损害气道；还可引起气道分泌物增加，并损害气道纤毛上皮，影响气道分泌物排出，加重气道阻塞。与此同时，气道引流不畅又加重感染，两者相互影响形成恶性循环。支气管扩张症的治疗以抗菌与对症治疗为主，目的是确定并治疗基础疾病以阻止疾病进展，维持或改善肺功能，减少急性加重次数[58]。
大环内酯类抗生素因同时具备抗菌与免疫调节的双重特性，其对支气管扩张症的治疗作用越来越受重视。在抗菌相关方面，大环内酯类除像其他抗菌药物具有抗菌活性以外，尚能通过抑制铜绿假单胞菌群体感应系统的相关基因等机制，破坏细菌生物膜而发挥抗菌效应[31]。
近年来人们发现，长期使用大环内酯类治疗支气管扩张症能抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌。一项随机对照研究发现，儿童稳定期支气管扩张症者持续3个月每日口服15 mg/kg克拉霉素后，支气管肺泡灌洗液中IL-8含量及中性粒细胞比例显著下降[59]。大环内酯类还能抑制多种黏附因子如E-选择素、细胞间黏附分子-1、CD11b/CD18，以及趋化性细胞因子如IL-6、IL-4、IL-5表达，进而抑制中性粒细胞在气道的聚集[60,61]。还有试验表明，克拉霉素与红霉素可显著抑制脂多糖诱发的大鼠气道上皮杯状细胞的黏液分泌[62]。
大环内酯类治疗支气管扩张症后能提高患者的生活质量，减少痰量，改善肺功能，降低气道高反应性。有研究显示，稳定期的先天性支气管扩张症患者，经8周小剂量红霉素(500 mg, 2次/d)治疗后，FEV1与FVC等肺功能指标均得到明显改善，痰量明显减少[63]。最近研究发现，12周的阿奇霉素(1 000 mg每周1次)治疗能显著减少患者痰量，保持肺功能稳定，提高患者生活质量，且疗效可以持续到停药后12周[64]。儿童支气管扩张症者经过12周的罗红霉素(4 mg/kg, 2次/d)治疗后，引起患者FEV1下降≥20%的乙酰甲胆碱累积量明显上升，提示罗红霉素能降低气道反应性[65]。
多项研究证实，长期低剂量使用大环内酯类治疗可减少支气管扩张症患者的急性加重次数[66,67,68,69]。然而，长期使用大环内酯类可能导致肝损害、细菌耐药等不良影响。一项Meta分析[70]也支持上述观点。
鉴于有关大环内酯类治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用大环内酯类来治疗支气管扩张症。建议我国进行相关的基础和临床研究，特别是多中心大样本随机对照研究。
(四)肺囊性纤维化
囊性纤维化是一种致死性常染色体隐性遗传病，白种人多见[71,72]，我国囊性纤维化个例报道逐渐增多。囊性纤维化作为一种外分泌腺的病变，肺和消化道为其主要受累脏器。肺囊性纤维化的主要病理基础是黏稠分泌物堵塞支气管及继发性感染，主要表现为气道阻塞和反复支气管感染。肺囊性纤维化的治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染。
大环内酯类抗生素因其抗炎及免疫调节作用，用于囊性纤维化的治疗，但具体机制尚未明确。研究表明，大环内酯类抗生素能通过抑制上皮细胞氯离子通道的开放和黏液蛋白的表达，减少气道黏液分泌，改善气道阻塞[70]；并通过抑制促炎转录因子NF-κB、激活蛋白-1活性减少IL-8等促炎因子表达，起到抗炎作用[7,73,74,75]。
大环内酯类抗生素在改善囊性纤维化患者肺功能、减少囊性纤维化急性发作等方面具有重要作用[76]。一项双盲对照交叉试验显示，41例囊性纤维化患者在接受阿奇霉素治疗期间FEV1均明显升高[77]。一项Meta分析显示，大环内酯类抗生素治疗囊性纤维化能显著减少患者在6个月内的急性加重次数，持续改善肺功能，并认为大环内酯类在6个月的治疗期间是安全的[78]。国外有研究表明，对有慢性铜绿假单胞菌感染史的囊性纤维化患者阿奇霉素治疗6个月后，FEV1和FVC等肺功能指标均得到明显改善，急性发作次数减少，住院率降低及体重增加，而对无慢性铜绿假单胞菌感染史的囊性纤维化患者则疗效不明显[79,80]。推测可能与大环内酯类抗生素抑制生物膜的形成从而利于铜绿假单胞菌的清除有关。
目前美国囊性纤维化委员会推荐，年龄>6岁并有铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者使用大环内酯类抗生素治疗。在英国，对传统疗效不佳的囊性纤维化患者均推荐使用阿奇霉素[81]。
对临床确诊的囊性纤维化患者，可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素，如克拉霉素250 mg/d，疗程2周～1年。但尚需多中心研究来证实大环内酯类抗生素长期治疗囊性纤维化的疗效与安全性。
(五)重症哮喘
哮喘是一种慢性气道疾病，其典型特征是气道内嗜酸性粒细胞增多。大多数哮喘患者对激素治疗敏感。但尚有约10%的患者即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等控制药物治疗仍不能获得良好的哮喘控制，这部分患者即为'重症哮喘'。近年的研究发现，部分重症哮喘患者气道内有明显的中性粒细胞增多。因此，根据哮喘气道内炎性细胞的不同，有学者将哮喘分为嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞表型，而后者主要为中性粒细胞哮喘。哮喘中性粒细胞增多的临床意义和机制均不完全清楚。但一些小样本研究显示，中性粒细胞哮喘对激素治疗的反应性较嗜酸性粒细胞哮喘差。
大环内酯类抗生素兼有抗菌和抗炎效应，尤其对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用，同时还有免疫调节作用。因此既往对大环内酯类药物治疗哮喘的机制和有效性均有不少的研究报道。动物模型研究[82]提示，阿奇霉素对哮喘模型气道炎症，特别是中性粒细胞炎症具有抑制作用，而这种作用与抗菌作用无关。也有研究显示，细胞内病原体(如肺炎衣原体)可能与哮喘慢性炎症有关[83]，这也为大环内酯类药物的应用提供了理论依据。但对临床应用的指征，时间和患者的获益程度等均无有力的证据。
大环内酯类抗生素治疗哮喘的临床研究结果并不一致。对非重症哮喘的一些小样本临床研究显示[84]，大环内酯类抗生素治疗后无症状天数、发作次数、生活质量等指标较对照组有统计学意义的显著改善，但不能改善患者的肺功能。对重症哮喘的多中心临床研究[85]发现，在常规治疗的基础上加小剂量阿奇霉素治疗6个月，主要终点指标哮喘急性加重率与对照组比无显著差异。然而，该研究的亚组分析，将患者是否有嗜酸性粒细胞增多(外周血嗜酸性粒细胞计数≤200/μl)分为嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞性哮喘再进行比较，结果发现，2组的急性加重率分别为0.26和0.62，RR＝0.43，P＝0.013，具有显著差异。通常，非嗜酸性粒细胞哮喘主要是中性粒细胞性哮喘。因此该结果提示，大环内酯类药物对中性粒细胞性的重症哮喘可能是新的有效治疗方法。但该研究的样本量偏少，同时其炎症表型的分类方法也不太严谨。故大环内酯类药物对中性粒细胞性哮喘的有效性仍有待设计更好的研究来证实。
正因为目前循证证据并不充分，新发表的欧洲呼吸病学会/美国胸科学会重症哮喘指南[86]不推荐将阿奇霉素用于重症哮喘的治疗，依据是将增加对大环内酯类药物耐药的风险，而治疗的临床获益较小。然而，哮喘是一种有明显异质性的疾病，重症哮喘也同样如此。根据哮喘的表型进行个体化治疗是今后重症哮喘治疗的发展方向。故大环内酯类对中性粒细胞性哮喘仍可能具有重要的潜在治疗价值。中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的'难治性哮喘诊断与处理专家共识'[87]认为，小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益。但今后需更多的设计良好、样本更大的多中心研究来验证。
(六)COPD
我国2002至2004年的人群性COPD横断面调查显示，40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2%；这意味着该时期COPD患者人数超过4 300万[88]。2004年实施的全球疾病负担研究显示每年约300万人死于COPD，其中180万死亡病例出现于中等收入国家。依据我国原卫生部公布的数据，COPD在城市地区人口死因中位列第四，在农村地区则位列第三。过去十年间COPD患者因急性加重住院比例不断攀升。COPD治疗花费极高，单例COPD患者的治疗总花费约占平均家庭总收入的40%，住院治疗支出在总费用中占较高比例。有统计表明需要住院的COPD急性加重患者30 d后全因死亡率为26%，3年死亡率为69%[89]；急性加重会加速肺功能的下降[90]。减少急性加重次数，对改善生活质量、节省卫生资源、减轻家庭和社会负担无疑具有重要意义。目前主要有两大策略预防COPD急性加重，即非药物干预和药物干预。前者主要措施是戒烟、流感疫苗、肺康复和肺减容等；而后者主要是长效支气管扩张剂单独使用或与吸入型激素联合应用、PDE4抑制剂等[91]。然而这些措施最多仅能减少20%～30%的急性加重，大部分COPD患者仍有每年一至二次的急性加重[90]。
COPD患者由肺固有免疫功能受损，呼吸道内常有细菌和/或病毒定植，定植病原体与呼吸道上皮相互作用，增加了上皮黏附病原体的能力，导致新的病原体入侵。当其数量超过阈值时诱发COPD急性加重，这是COPD急性加重形成的主要原因，约占50%以上。部分与大气污染等有害气体和颗粒有关。无论感染或非感染因素，都有可能通过NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、PI3K等信号转导途径引发细胞因子、趋化因子和炎性介质的释放，产生以中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应[92]。大环内酯类药物包括克拉霉素、红霉素和阿奇霉素等，通过与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质合成，发挥抗菌作用外，还具有抗炎和免疫调控作用[93]。因此，此类药物可能对COPD的急性加重有预防作用。
RCT研究证实，长期应用大环内酯类药物能减少COPD急性加重频次，缩短COPD急性加重持续时间，改善生活质量[94,95,96,97]。一项Meta分析显示，与安慰剂比，预防性应用大环内酯类抗生素如克拉霉素、红霉素治疗12～16个月能显著减少COPD急性加重的风险(OR＝0.55)，每例患者COPD急性加重年发生率降低0.73[98]。建议：阿奇霉素250～500 mg/次，每周3次(周一、三、五或周二、四、六各1次)；红霉素125 mg/次、3次/d，或250 mg/次、2次/d。克拉霉素250 mg、2次/d。临床研究证实，6～12个月的长期使用方能有效，如果无明确不良反应，还可应用更长时间。
2007年'中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南'指出，对Ⅰ级和Ⅱ级COPD急性加重，病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等，可选用大环内酯类进行治疗，如克拉霉素[99]。2015年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病共识意见指出，长期应用大环内酯类可预防COPD反复加重，除抗菌活性外，大环内酯类还具有抗炎作用，能增强巨噬细胞的吞噬活性，增强抗病毒效应[100]。
(七)其他作用
1．隐源性机化性肺炎：
指无明确致病原或其他临床伴发疾病所出现的机化性肺炎。其诊断依赖于肺组织活检病理，特征为肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内肉芽组织增生，肺泡间隔淋巴细胞浸润。对激素治疗反应较好，但往往激素需较长时间起效，易引起激素副反应。而隐源性机化性肺炎也是一种炎症性疾病，研究证实小剂量大环内酯类药物对隐源性机化性肺炎有效[101,102]。隐源性机化性肺炎患者支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞总数增加、CD4/CD8比例下降[103]，IL-6、IL-8、IL-10、IFNγ、TNFα、可溶性TNF受体1和可溶性TNF受体2水平也增高，经大环内酯类药物治疗后上述炎症因子水平下降[104]。据文献报道，轻症隐源性机化性肺炎患者单用大环内酯类药物治疗3～14个月后，80%患者症状缓解，另20%患者在添加激素治疗后症状改善。但大环内酯类药物治疗隐源性机化性肺炎缺乏对照研究，目前证据等级尚不充分，对轻症隐源性机化性肺炎患者可尝试单用小剂量大环内酯类药物3～6个月[105]，而复发性患者不建议单独使用。
2．呼吸道病毒感染：
人呼吸道合胞病毒常引起急性和严重的下呼吸道感染，与继发细菌感染导致的社区获得性肺炎明显相关，克拉霉素能抑制人呼吸道合胞病毒感染和预防继发细菌感染[106]。研究表明，感染了流感病毒的A549细胞经克拉霉素处理后，在第7小时和第18小时，空斑数量显著低于对照组和培养基，表明克拉霉素对流感病毒的抑制作用主要在病毒复制的中后期[107]。克拉霉素对上呼吸道上皮细胞内流感病毒的RNA复制也表现出一定的抑制作用[108]。
除直接抑制病毒复制外，大环内酯类还可以通过细胞因子和趋化因子途径对抗呼吸道病毒感染。重症呼吸道病毒感染与病毒引起的细胞因子调节紊乱密切相关，可导致肺水肿、肺泡出血、急性呼吸窘迫综合征等严重临床表现。体内、体外和临床研究证实，病毒可引起多种细胞因子和趋化因子如TNFα、IFNγ、IFNα/β、IL-6、巨噬细胞阳性蛋白-1等[109,110,111,112]表达增加。有文献报道，大环内酯类除了可干扰流感病毒复制周期外，还能下调炎症级联反应，减少细胞因子产生，减少病毒相关分泌，影响巨噬细胞活性包括趋化、吞噬、氧化爆发、杀菌和细胞因子产生等[1,107,113]。克拉霉素能增加因奥司他韦使用而降低的分泌型IgA水平[114]，预防重症呼吸道病毒感染患者的继发细菌感染。虽然大环内酯类用于呼吸道病毒感染已有部分数据，但该类药物在鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒感染中的临床获益目前仍存争议，有待进一步研究。
