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本文原载于《中华创伤骨科杂志》2017年第5期 疼痛是骨折最常见的症状之一，为了缓解疼痛，提高生活质量，临床上往往需要使用一些镇痛药[1]。常用的镇痛药有非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、中枢性镇痛药和局部麻醉药[2]。这些药物在镇痛的同时，对骨折愈合的影响逐渐引起了学者们的关注。本文就不同镇痛药对骨折愈合影响的研究进展作一综述。 非甾体类抗炎药 NSAIDs是临床上最常使用的镇痛药物，其镇痛机制是通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，减少前列腺素的生物合成，对抗前列腺素的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，从而发挥抗炎、止痛和解热作用[3,4]。根据NSAIDs对COX-l和COX-2的选择性不同，分为选择性COX-1抑制剂、选择性COX-2抑制剂、特异性COX-2抑制剂和非选择性COX抑制剂4类。目前临床上常用的NSAIDs包括非选择性COX抑制剂（阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸钠、萘普生等）、选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、尼美舒利等）及选择性较低的吡罗昔康、美洛昔康等。体外细胞试验[5]表明，NSAIDs可能抑制成骨细胞的增殖和分化。也有学者[6]认为，NSAIDs可能只影响成骨细胞的分化。目前研究显示：NSAIDs对骨折愈合可能存在的影响主要表现在以下3个方面。 一、延缓骨折愈合的时间 Xie等[7]通过对大鼠股骨行骨折造模，发现NSAIDs虽然不会明显干扰编织骨重塑的机制，但会延长骨折愈合的时间。Krischak等[8]则对大鼠左侧胫骨行骨折造模，使用非选择性COX抑制剂——双氯芬酸钠干预大鼠骨折愈合，分别于实验第7、2l天处死进行组织形态学计量分析。结果表明：长期使用双氯芬酸钠的大鼠骨折模型虽然达到了骨折愈合，但骨痂成熟延缓，软骨数量增多和成熟骨组织减少，明显延缓了骨折愈合；而短期内使用双氯芬酸钠对骨折愈合无影响。同时在临床研究中，Lumawig等[9]通过对腰椎融合术患者进行随访发现，双氯芬酸钠也能延缓患者的骨折愈合，且这一影响与双氯芬酸钠剂量呈正相关。 二、降低骨折愈合的强度 Lu等[10]行大鼠胫骨骨折造模，随机分为吲哚美辛组和对照组。骨折后第3天，吲哚美辛组大鼠体内组织血管内皮生长因子及白细胞介素的分泌明显减少；骨折后第7天，吲哚美辛组大鼠的骨和软骨形成明显下降。结果发现吲哚美辛组大鼠的骨折愈合强度及负载能力均降低。Dimmen等[11]对大鼠胫骨行闭合性骨折髓内钉固定造模，分别使用安慰剂、吲哚美辛和帕瑞昔布干预，并于2、3周后测试骨折处的骨密度、机械性能，结果显示吲哚美辛和帕瑞昔布都降低了大鼠骨折处的骨密度、弯曲力矩和弯曲硬度，导致骨折愈合强度下降。 三、增加骨折不愈合率 Wang和Bhattacharyya[12]通过回顾性分析1993年至2012年期间服用NSAIDs的骨折患者资料，发现与未服用NSAIDs的骨折患者相比，服用NSAIDs的骨折患者的骨折不愈合率明显增加。Chikazu等[13]通过闭合性骨折打击器造成wistar大鼠尺骨压力性骨折，术后使用非选择性COX和选择性COX-2抑制剂进行干预。通过定量组织形态学测量发现：无论是选择性COX-2抑制剂还是非选择性COX均能明显增加骨折不愈合率。 与以上结果相反，也有少数研究[14,15,16,17]显示NSAIDs并不会对骨折愈合过程产生显著影响。其中Hak等[16]发现骨折后即刻开始应用选择性COX-2抑制剂并不会影响骨折愈合。Utvag等[17]证实在7 d内服用选择性COX-2抑制剂对大鼠骨折愈合无明显影响。 目前由于缺乏长期、大规模、系统的随机临床试验，关于NSAIDs对骨折愈合的具体效应尚无统一结论。但是现有的大部分研究结果表明，NSAIDs在一定程度上对骨折患者的骨折愈合存在抑制作用。因此，结合多方面考虑，建议骨折患者应尽量避免使用NSAIDs，即使要用，也应使用对骨折愈合影响可能较小的选择性COX-2抑制剂，首剂量为400 mg，常规剂量200 mg，2次/d，且用药时间控制在1周左右[18]。 中枢性镇痛药 中枢性镇痛药又称阿片类药物，是一类作用于中枢神经系统，能消除或抑制疼痛、改变对疼痛情绪反应的药物。其镇痛机制与NSAIDs的不同之处在于：①通过与脊髓背角感觉神经元上的阿片类受体结合，减少P物质的释放，从而阻止脑内接收疼痛的传入。②在大脑疼痛中枢发挥抑制下行疼痛作用。与NSAIDs相比，中枢性镇痛药的优点是其为目前发现镇痛作用最强的药物，且没有'天花板'效应，随着剂量的增加，镇痛作用相继增加。然而，过度服用中枢性镇痛药易造成明显的呼吸抑制、镇静等中枢抑制作用；长期使用易致成瘾性、耐受性和依赖性。因此，在获得镇痛作用的同时，应尽量控制中枢性镇痛药的剂量，积极预防中枢性镇痛药的相关不良反应。 中枢性镇痛药按强度分为弱阿片类和强阿片类，其中弱阿片类药物主要用于轻至中度疼痛和急、慢性痛的治疗；强阿片类药物则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药、中至重度疼痛、慢性痛及术后镇痛的治疗[19]。吗啡作为强阿片类药物的代表，常用于治疗各种急、慢性中至重度疼痛。Chrastil等[20]将50只wistar大鼠的股骨行骨折建模，随机分为吗啡组和对照组。与对照组相比，吗啡组大鼠骨痂成熟延迟，骨组织缺乏。吗啡对骨折愈合有明显的抑制作用。进一步的临床研究中，Coluzzi等[21]研究得出阿片类药品通过抑制中枢系统，减少性激素释放，导致骨密度降低，影响骨折愈合。Gotthardt等[22]选取长期服用阿片类药品的男性骨折患者，通过循证医学研究发现阿片类药品会降低患者的骨密度，影响骨折愈合。 盐酸曲马多的镇痛效果是吗啡的1/10~1/6，可以满足大部分骨科镇痛的需要。盐酸曲马多具有弱阿片类和非阿片类二者的性质。其阿片类性质与μ阿片受体激动有关；非阿片类性质是抑制了突触前膜对去甲肾上腺素5-羟色胺的再摄取。盐酸曲马多的依赖性较低，常规剂量下不会产生呼吸抑制及平滑肌痉挛，对血液动力学亦无显著影响；此外盐酸曲马多不易产生依赖性，是一种较为安全、有效的药物[18]。黄亚峰[23]选取200例骨质疏松性骨折患者，其中将129例术后疼痛感明显的患者随机服用碳酸钙和双氯芬酸钠或者碳酸钙和曲马多，将疼痛不明显的71例患者设为对照组，仅给予碳酸钙。结果发现双氯芬酸钠会延缓骨折愈合，减少骨痂生长，降低骨密度；而曲马多对骨折愈合无影响。王一寒等[24]将雌性大鼠随机建立股骨创伤骨折模型和脆性骨折模型，两组模型再分别分为3个亚组，每个亚组分别给予曲马多、双氯芬酸钠、生理盐水。通过观察不同时间骨折部位组织学和生物力学强度情况，发现曲马多对创伤骨折及脆性骨折的愈合过程无影响，而双氯芬酸钠会延缓创伤骨折及脆性骨折的愈合过程。 综合以上研究结果，中枢性镇痛药虽然镇痛效果明显，但各类药物对骨折愈合影响不同，因此在骨折及骨折术后镇痛时应尽量使用对骨折愈合无明显影响的弱阿片类中枢性镇痛药，如曲马多。同时，剂量应控制50~100 mg/次，且日剂量不超过400 mg，积极预防其他不良反应[21]。 局部麻醉药 局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，临床上主要通过椎管内用药、外周神经干或神经丛的阻滞。主要优点是局部浸润麻醉镇痛操作容易、费用较低、可快速起效且不用通过胃肠道给药。然而当局部麻醉药的剂量或浓度过高，或者误将药物注入血管时会引起全身不良反应，主要表现为中枢神经系统和心血管系统的毒性[25]。 随着局部麻醉药在骨折镇痛方面的广泛应用，研究者们开始关注局部麻醉药对骨折愈合是否存在影响。Zadorozhnyi等[26]将富利卡因作用于体外培养的大鼠顶骨成骨细胞，结果显示低浓度的富利卡因（0.01 mg/mL和0.001 mg/mL）可以促进成骨细胞增殖。Henry等[27]对大鼠的股骨行骨折造模，分别使用利多卡因和布比卡因干预，于术后14、35 d检测大鼠骨折处的骨强度和组织学表现等。结果显示干预组与对照组大鼠的骨折愈合无差异，局部麻醉药对骨折愈合无影响。Emre等[28]通过临床试验发现局部麻醉药对椎体骨折镇痛效果良好，且并不会影响骨折愈合。 有研究[29]表明局部麻醉药与其他药物合用时可以延长镇痛时间，增强镇痛效果。由于术后伤口周围组织渗出，产生的炎性反应因子会加重伤口疼痛，而通过局部给药抑制伤口炎性反应可降低术后疼痛，减少阿片类镇痛药物的使用量[30,31]。现今联合其他镇痛药缓解骨折疼痛成为局部麻醉药使用的首选，并在骨科无痛管理中发挥重要作用。这种联合用药方式不仅能够改善机体整体的疼痛状况，还可以降低镇痛药各自的不良反应，是目前最理想的围手术期疼痛控制方法。研究[32]显示局部麻醉药联合其他镇痛药的无痛管理不仅减轻了患者因创伤引起的疼痛，同时也缓解了患者围手术期产生焦虑和抑郁情绪。而且Fajardo等[33]证明局部麻醉药联合其他镇痛药能够明显缓解患者的疼痛，且对骨折愈合无不良影响。 小结 由于镇痛药在骨折或者骨折术后的广泛使用，其对骨折愈合的影响逐渐引起了学者们的关注。现有研究表明NSAIDs、强阿片类中枢性镇痛药对骨折愈合可能存在抑制作用，而弱阿片类中枢性镇痛药和局部麻醉药尚未发现对骨折愈合产生不利影响。临床通常将小剂量、不同作用机制的镇痛药物联合使用，以发挥最佳的镇痛效果，同时使不良反应降至最低，这也是目前骨科无痛治疗之精华所在。 “参考文献略” |
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