“血小板系列”~“血小板衍生生长因子受体抑制剂研究进展”

题记

血小板，止血，血栓，抗栓......这几乎是本专业or非本专业人士，对于血小板最基本最常规的认识。诚然，止血功能，可以说是血小板最重要的生理功能之一，但倘若对血小板的认识仅仅停留在止血这一个方向上，多少有些理解不够深入。那么，它还有哪些功能值得去研究，它还“藏着”哪些重要的信息值得去探索，这对于心血管方向、肿瘤方向的科研工作者都蛮重要的。如今天要聊的“血小板衍生生长因子-受体-抑制剂”，就是血小板“深藏不漏”的重要“技能”之一。Ps：如前所述，血小板，是笔者从事研究的方向之一，针对血小板这一话题，笔者将在业余时间进行总结，并形成一个系列，如血小板相关的其他疾病，血小板相关的因子、靶点，等等。

PDGF靶点功能介绍

血小板衍生生长因子(PDGF)，是1974年发现的一种刺激组织细胞增长的肽类调节因子，由细胞(例如内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞)分泌，生理状态下存在于血小板α颗粒内，当血液凝固时由崩解的血小板激活释放出来，有刺激特定细胞趋化与生长的生物活性。PDGF家族共有4种PDGF基因，分别是PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD，这些基因分别位于人类7、22、4和11号染色体上及老鼠5、15、3和9号染色体上，PDGF家族共有5种生物活性的蛋白，除了4种同源二聚体(PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC和PDGF-DD)外，还有一种异源二聚体PDGF-AB。

PDGF须与细胞膜上相应受体PDGFR结合才能发挥其生物学效应，研究发现，PDGF通过磷酸化激活PDGFR，启动PDGF/PDGFR信号通路来发挥其相应的生物学作用，该信号通路也被证实与一系列疾病的发生发展有关。而PDGFR，是由细胞外N端与PDGF特异识别的结构域、单链顺序跨膜的中间疏水结构域和细胞内C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的肽段结构域组成，PDGFR由α及β两种亚单位构成，这两个结构相关的酪氨酸激酶受体与PDGF 4条单链有不同的结合亲和力。一般来说，PDGF-α受体结合PDGF-A、B和C；β受体结合PDGF-B和D。

近年来研究表明，肿瘤的生长是血管生成依赖性的，肿瘤细胞能产生多种促血管生成因子，在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程中发挥重要作用。PDGF是血管生成的重要因子之一，在多种肿瘤中，PDGF的表达与肿瘤的血管生成密切相关，肿瘤细胞通过释放PDGF促血管生成，并且PDGF也能上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达，VEGF也是重要的促血管生成因子，能间接介导血管生成。体内外实验研究表明，在卵巢癌、肾癌、肺癌、脑肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，都检测到PDGF的过度表达。此外，PDGF信号通路的激活能增加肿瘤基质的组织间液体压(IFP)，IFP增高普遍存在于实体瘤组织中，严重阻碍抗肿瘤药物有效地运输到肿瘤细胞，减少肿瘤组织对药物的摄取。

图1  PDGF/PDGFR信号传导及生理功能

PDGFR抑制剂开发情况

通过药渡数据查询，当前PDGFR抑制剂的研发较为火热，相关化学药53个，生物药7个；其中，已批准上市15个，NDA状态2个，I~III期临床候选药物均＞10个；治疗领域涉及肿瘤、感染性疾病、呼吸系统疾病、内分泌和代谢疾病、血液系统疾病、泌尿生殖系统疾病，等等，见图2。

图2  药渡数据查询PDGFR受体抑制剂开发情况

已上市的PDGFR受体抑制剂

如上所述，目前已获批上市的PDGFR受体抑制剂共15个，其中，2012~2017年共7个，足见其火热程度；这15个获批药物大部分均来源于大型制药公司，适应症集中于肿瘤，见表1。

15个已上市的PDGFR受体抑制剂简介

Midostaurin (2017)

Midostaurin，由诺华制药研发，是多种受体酪氨酸激酶抑制剂，与化疗联用治疗成年患者新诊断为FLT3阳性突变(FLT3 )的急性骨髓性白血病(AML)；此外，该药还获批用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等。2017年4月28日获美国FDA批准上市，2017年9月18日获欧洲EMA批准上市。

Olaratumab (2016)

Olaratumab，由礼来(Lilly)研发，是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能结合血小板直接生长因子受体α(PDGFR-α)，并阻断PDGF-AA和-BB配体诱发的受体激活和PDGFR-α下游信号；该药批准用于软组织肉瘤(STS)成年患者的治疗，这些患者应适用蒽环霉素方案，且不适用于放疗和手术型治疗。2016年10月19日获得美国FDA批准，2016年11月9日获得欧洲EMA批准上市。

LenvatinibMesylate(甲磺酸乐伐替尼，2015)

甲磺酸乐伐替尼，由卫材(Eisai)研发，是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶；该药适用于复发或进展性及放射性碘难治的分化型甲状腺癌的治疗。2015年2月13日获得美国FDA批准上市，2015年3月26日获得日本PMDA批准上市，2015年5月28日获得欧洲EMA批准上市。

NintedanibEsylate(乙磺酸尼达尼布，2014)

乙磺酸尼达尼布，由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研发，是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制与特发性肺纤维化(IPF)的发病机制相关的生长因子受体而起作用；先后获批治疗特发性肺纤维化(IPF)和非小细胞肺癌(NSCLC)。2014年10月15日获美国FDA批准上市，2014年11月21日获得欧洲EMA批准上市，2015年7月3日获日本PMDA批准上市。

RadotinibDihydrochloride(拉多替尼二盐酸盐，2012)

拉多替尼二盐酸盐，由韩国一洋(IL-Yang Pharm)研发，是第二代Bcr-Abl融合蛋白酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂；该药用于甲磺酸伊马替尼难治的费城染色体阳性(Ph )慢性粒细胞白血病(CML)的二线治疗。2012年1月5日获韩国KFDA批准上市。

PonatinibHydrochloride(盐酸普纳替尼，2012)

盐酸普纳替尼，由Ariad Pharm研发，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相、加速相或母细胞相慢性粒性白血病(CML)或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的费城(Philadelphia)染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph ALL)。2012年12月14日获美国FDA批准上市，2013年7月1日获得欧洲EMA批准上市，2016年9月28日获得日本PMDA批准上市。

RegorafenibMonohydrate(瑞戈非尼，2012)

瑞格非尼，由拜耳(Bayer)研发，是受体酪氨酸激酶(RTK)的抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌(CRC)和局部晚期无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)。2012年9月27日获美国FDA批准上市，2013年3月25日获得日本PMDA批准上市，2013年8月26日获欧洲EMA批准上市。

PazopanibHydrochloride(盐酸培唑帕尼，2009)

盐酸培唑帕尼，由葛兰素史克(GSK)开发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂；在体外，培唑帕尼抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)、细胞因子受体(Kit)和血小板衍生生长因子-β受体(PDGFR-β)的配体诱导的自磷酸化；在体内，培唑帕尼抑制小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2的磷酸化、小鼠体内的血管生成、和小鼠体内经异种移植的人类肿瘤的生长；该药适用于有既往化疗经历患者的晚期肾细胞癌和晚期软组织肉瘤的治疗。2009年10月19日获美国FDA批准上市，2010年6月14日获得欧洲EMA批准上市，2012年9月28日获日本PMDA批准上市。

SunitinibMalate(苹果酸舒尼替尼，2006)

苹果酸舒尼替尼，由辉瑞(Pfizer)研发并生产，是小分子多靶点受体酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用；该药用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)，晚期肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。2006年1月26日获美国FDA批准上市，2006年7月19日获欧洲EMA批准上市，2008年4月16日获日本PMDA批准上。

DasatinibHydrate(达沙替尼，2006)

达沙替尼，由美国百时美施贵宝公司(BMS)研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。2006年6月28日获美国FDA批准上市，2006年11月20日获欧洲EMA批准上市，2009年1月21日获日本PMDA批准上市。

Growth-factorEnhanced Matrix (β-TCP/rhPDGF-BB，2005)

GEM21S^®，由ZymoGenetics研发，是一种将高度纯化的rhPDGF-BB生物活性蛋白与β-TCP的骨传导基质结合的生长因子增强基质；该药适用于治疗以下牙周相关疾病，如骨内牙周缺损、分叉牙周缺损、与牙周缺陷相关的牙龈退缩。2005年、2007年在美国、加拿大推出，用于治疗骨骼疾病。

SorafenibTosylate(甲苯磺酸索拉非尼，2005)

甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳(Bayer)和奥尼克斯制药联合研发，是一种激酶抑制剂，能同时抑制多种存在肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导，血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶(c-CRAF, BRAF和突变型BRAF)和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß)；该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌。2005年12月20日首次获得美国FDA批准上市，2006年7月19日获得欧洲EMA批准上市，2008年1月25日获得日本PMDA批准上市。

Imatinibmesylate(甲磺酸伊马替尼，2001)

甲磺酸伊马替尼，由诺华(Novartis)研发，是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制Bcr-Abl阳性细胞系及费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡；伊马替尼也是血小板衍生生长因子(PDGF)、干细胞因子(SCF)，c-Kit酪氨酸激酶抑制剂，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞活动；在体外，伊马替尼抑制活化的c-Kit突变表达的胃肠道间质瘤(GIST)细胞的增殖并诱导其死亡；该药用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，胃肠道间质瘤(GIST)以及其他恶性肿瘤。2001年5月10日获美国FDA批准上市，2001年11月7日获欧洲EMA批准上市，2005年3月9日获日本PMDA批准上市。

Becaplermin(1997)

Becaplermin，最初由ZymoGenetics公司(被百时美施贵宝收购)开发，之后由Ortho-McNeil-Janssen制药(强生的子公司)研发，一种重组人血小板衍生生长因子，其与内源性血小板衍生生长因子功能近似，能刺激损伤修复相关细胞的增殖和趋化，并促进肉芽组织的形成；该药用于治疗下肢糖尿病型神经性溃疡。1997年12月16日获得美国FDA批准，1999年3月29日获得欧洲EMA批准上市。

Becaplermin biosimilar (Virchow Group)

VirchowGroup研发了一种becaplermin生物类似药凝胶，用于治疗糖尿病足溃疡；商品名为Plermingel^®由Tyonex Nigeria在尼日利亚上市销售，商品名为Healace^®由Dr. Reddy's Laboratories在印度上市销售。

小结

不难看出，大部分PDGFR抑制剂的研发，源于大型制药企业，如辉瑞、葛兰素史克、百时美施贵宝等，且上市药物众多，许多都已成长为重磅炸弹级别品种，这足以看出该靶点生理功能的重要。而更加“难得”的是，上市药物当中，小分子化药所占比例较大，在这一点上，是非常利于国内那些“想涉足肿瘤领域却做不了大分子药物”的中小型制药企业。再者，如前所述，笔者仍在继续围绕“血小板”这个东东进行周边相关学习，希望不断拓宽自己的视野，更希望拓宽自己在未来项目研发当中的思路。如以上能对读者产生些许帮助，则万幸也！

参考：

1.The PDGF/PDGFRpathway as a drug target. Molecular Aspects of Medicine, In press, correctedproof, Available online 15 November 2017.

2.PDGFs and theirreceptors.Gene, Volume 614, 30 May 2017, Pages 1-7.

3.Multifarious functions of PDGFs and PDGFRs in tumor growth and metastasis.Trends in Molecular Medicine, Volume 19, Issue 8, August 2013, Pages 460-473.

4.Platelet-Derived Growth Factor Receptor Family. Encyclopedia of Biological Chemistry, 2013,Pages 538-543.

5.Signaling by the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Family. Injury, Volume 41, Supplement2, November 2010, Pages s24-s31.

6.药渡数据

7.CNKI数据