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文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(1) : 61-64 作者：侯前梅 唐雷 雍那 丁祥洪 王晓明 抑郁症系临床常见的一种精神疾病，其已成为严重的公共健康问题，中国人群发病率高达6%[1]，WHO预测至2030年抑郁症将成为全球疾病负担位居第一的疾病。抑郁症除常见的心境低落、兴趣减少等核心情感症状外，多伴有非特异性躯体症状，其中约2/3的抑郁症患者伴有疼痛性躯体症状[2]。疼痛致抑郁症患者的早期诊断和治疗难度增加，生活质量降低，阻碍其社会功能的完全恢复。目前，有关伴疼痛性躯体症状抑郁症（painful physical symptoms in depression，PPSD）的病理机制尚未完全明确，已提出的病因学假说有遗传学、分子遗传学、神经心理学及脑影像学等[3]，而神经影像学机制研究得到了学者们的广泛关注。我们就PPSD的神经影像学研究及其进展进行综述。 一、PPSD的流行病学 抑郁症除核心情感症状外，通常还伴有疼痛、头晕、胸闷及食欲或体重变化等非特异性躯体症状。多项研究证实，抑郁症患者疼痛发生率达65%[4]，且有明显的文化、性别及年龄差异。美国抑郁症序贯治疗(sequenced treatmentalternatives to relieve depression，STAR*D)研究报道伴不同程度躯体疼痛（非器质性疼痛）的比例近76.7%(3 745例)，其中16.3%因疼痛致躯体健康和社会功能显著受损[5]。 二、PPSD的临床特征 女性、文化程度低、生活质量差、失业及合并其他躯体症状抑郁症患者更易罹患疼痛。此外，体重指数、抑郁发作严重程度与疼痛强度呈正相关。抑郁症合并疼痛的致残风险高于无痛抑郁症患者[6]。抑郁症疼痛的常见部位为背部、颈部、四肢关节及头部，通常为多部位同时存在（平均3.7个部位），且以下腰部疼痛最常见，约为健康人群的3~4倍[7,8]。抑郁症疼痛通常为慢性，近半数无法用躯体疾病解释，不随抑郁症状的缓解而完全缓解，程度越重抗抑郁治疗应答越低。此外，疼痛可掩盖抑郁症患者的情绪症状，延误诊断及治疗，增加医疗花费，甚至加重功能损害，增加自杀风险[2]。 三、PPSD的病理生理 经典中枢神经系统功能失调学说认为，5-HT、NE能通路功能障碍是抑郁症发生的核心机制；抑郁症与疼痛在中枢水平有共同的上下行通路。上行通路：疼痛信号由感觉神经纤维经脊髓-丘脑束投射至丘脑和顶叶皮质，通过丘脑投射至杏仁核、岛叶、海马、腹侧纹状体及前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)等部位。下行通路与此通路平行向下传导。经典痛觉学说认为，痛觉信息通过脊髓丘脑束和脊髓丘脑网状结构2个神经回路，由丘脑投射到额叶皮质和躯体感觉皮质，参与疼痛的感知、传递及调制[3]。其中，中脑导水管周围灰质(pefiaqueductal gray)是痛觉调节通路中的关键结构，其与杏仁核、下丘脑、额叶、脑桥及延髓中相关神经结构相连，参与疼痛兴奋与抑制的双向调节[9]。通常情况下此调节是适度的，但抑郁症患者此上下传导通路功能失常，双向调节能力显著降低，导致微弱刺激信号被放大，躯体不适症状（包括疼痛）易被感知并引发关注。这可能是PPSD的病理生理基础[3,10]。 四、PPSD的脑影像学研究 目前，PPSD神经影像学研究主要集中在脑结构和脑功能影像学方面。结构影像学研究包括基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry, VBM)及弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等；功能影像学研究包括fMRI、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography, SPECT）及PET等。其中以fMRI应用最为广泛[11]。fMRI基于血氧水平依赖(blood oxygen level dependent, BOLD)对比增强原理，反映脑区神经元活动所引起的局部血流及代谢变化，不仅可用于研究静息态脑功能活动模式，也可与特定任务相结合获取任务态脑功能成像数据[12]。 PPSD的病理机制涉及诸多脑区。随着脑影像学技术的发展和研究的深入，PPSD的神经机制已不仅仅局限于单个脑区或系统的功能缺陷。抑郁症与疼痛的高共患现象，提示两者可能具有共同的神经生物学基础。诸多研究表明，抑郁症患者存在疼痛相关脑区结构与功能的异常。抑郁症发病机制与疼痛处理相关神经通路机制是目前研究的热点[8]。 （一）PPSD相关脑区 1．PFC： PFC可分为背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、腹内侧前额叶皮质(ventromedial PFC，vmPFC)和眶额皮质，DLPFC与运动皮质等相关联，vmPFC主要投射至情绪相关结构及调节奖赏和动机行为的脑区，眶额皮质则主要与中脑边缘系统密切相关。执行记忆、计划和决策是PFC最重要的功能，PPSD患者上述功能存在缺陷。抑郁症患者相关结构影像学研究显示PFC容量较健康人减少[13]；fMRI研究显示vmPFC活性增强、DLPFC活性减弱，vmPFC/DLPFC活性失衡，双侧PFC活性失衡；PET研究显示PFC左腹外侧至中部的血流量增加，而PFC腹侧区到胼胝体的活性减弱。 PFC在疼痛产生中发挥着重要作用。fMRI研究证实，不同个体在疼痛感知、控制及空间定位方面存在差异，PFC与此相关[14]。抑郁症患者疼痛反应增强与PFC神经元活化相关[15]，主要表现为疼痛可改变PFC区神经元活性，如疼痛减轻时右侧PFC区神经元活性增高。SPECT显示抑郁症患者感受压痛时PFC区神经元活性升高，抗抑郁治疗后则降低。因而，PFC区神经元活性变化或可解释PPSD患者痛觉过敏现象。 2．岛叶： 岛叶是参与疼痛应答和喜好记忆的重要脑结构。岛叶皮质可通过感官经验处理信息并产生情绪相关内容，因此，其病理生理学改变可导致抑郁。关于抑郁症神经影像学的Meta分析表明，岛叶皮质功能发生重组。fMRI研究证实，岛叶皮质在疼痛处理及感知整合中发挥重要作用。给予健康人疼痛刺激后，其背侧岛叶被重复激活，并且沿其边界分布多个独立的疼痛相关区域，其中中脑背侧和岛叶后侧与疼痛关联最为密切。PPSD患者情绪相关激活峰值转移至背侧前岛叶区（健康人生理疼痛所激活的区域）[16]，提示岛叶在疼痛及抑郁发病机制中均发挥关键作用，这或许可解释为何该类患者在非疼痛刺激时也会感到疼痛。 3．前扣带回： 前扣带回作为边缘系统的重要组成部分，不仅与错误的情绪评价相关，还与影响内脏反应和情绪调节的脑区相关联，其有心境重调等功能。PPSD患者上述功能受损。MRI研究显示，未治疗抑郁症患者较健康人腹侧前扣带回和杏仁核体积减小；健康人前扣带回在热痛及机械痛刺激时被激活。PET研究显示，慢性疼痛患者前扣带回血流量减少。其他神经影像学研究也显示，抑郁症患者经受疼痛及目睹他人经受疼痛时前扣带回均可见激活，但二者不需相同神经元参与。通常，前扣带回激活与疼痛的情绪因素有关，而神经元活动程度则与抑郁严重程度相关。 4．海马： 海马在情绪调控及情景记忆的形成和激活中起着重要作用。研究证实，复发性抑郁症患者海马体积减小，并且海马体积减小程度与抑郁发作频率及疾病未治疗时间均相关。尽管有fMRI研究显示抑郁症患者海马功能调节并无异常，但1项应用虚拟现实的空间记忆导航任务法评估海马功能的研究显示，抑郁症患者组记忆能力较对照组差。海马功能改变可能影响PFC、杏仁核及脑干等神经回路以及接受海马投射的结构。此外，海马具有调节下丘脑-垂体-肾上腺轴及应激反应的功能，50%以上的抑郁症患者存在该过程的调节异常[17]。 在健康受试者中，海马活动被证实与疼痛刺激反应相关。Fasick等[18]推测抑郁和疼痛的共同作用可解释为海马神经的可塑性过程，通过综合的神经生物学机制最终导致海马可塑性改变，并引起海马萎缩。这些研究提示，抑郁可能改变了脑内痛觉的情绪调节网络，从而改变了PPSD患者疼痛的感受与行为反应。因此，我们认为抑郁症合并疼痛可能与海马的结构和功能的神经可塑性改变相关，这或许可能进一步解释伴疼痛性躯体症状抑郁症的发病机制和病理生理基础。 5．杏仁核： 杏仁核主要参与情感事件相关记忆的形成和储存，而PPSD患者该过程受阻。目前，对于抑郁症患者杏仁核体积改变与否仍存在争议。杏仁核通过与丘脑、下丘脑等结构相联系，在连接情绪和疼痛上发挥着关键作用[19]。其中，脊髓-臂旁核-杏仁核环路将脊髓上传的伤害信息从臂旁核传递到杏仁中央核及基底外侧核等部位，从而介导疼痛的感觉运动、情绪及情感成分[20]。 近年来，影像学研究表明杏仁核功能改变是抑郁与疼痛共患的机制之一[12]。PPSD患者杏仁核常表现为病理性激活增加，可能为PFC活性降低、杏仁核抑制作用受损所致。静息态fMRI研究显示杏仁核兴奋性与PPSD患者病情严重程度正相关[14]。PET相关研究亦显示PPSD患者杏仁核血流量升高、活性增强。Neugebauer等[21]提出的相关假设模型认为，杏仁核内存在痛觉促进与抑制两条通路，受负性及正性情绪调节；负性情绪提高杏仁核的活性，正性情绪则致杏仁核失活。 6．脑干： 最新研究表明，腹侧被盖区-伏隔核(ventral tegmental area-nucleus accumbens，VTA-NAc)参与PPSD的发生[22]。VTA-NAc多巴胺奖赏环路在动机与奖赏中发挥作用。快感缺失是抑郁症患者的核心症状之一，此通路功能紊乱可能为抑郁症患者快感缺失的神经生物学基础，同时VTA-NAc也是疼痛感知调节环路中的一部分。有研究表明，腹侧被盖区多巴胺能神经元参与疼痛的调节，健康人在预期可能发生伤害性刺激时腹侧被盖区神经元活性增高[23]。此外，中缝核和蓝斑功能障碍也可能与PPSD相关。 （二）PPSD相关脑网络 功能神经影像学研究显示，人体在感知疼痛时存在多个大脑皮质区及皮质下结构的激活。参与这些脑网络的结构包括：初级和次级躯体感觉皮质、岛叶皮质（负责疼痛的感觉、定位及持续时间）；前扣带回和脑岛（负责疼痛的情感-动机维度和认知维度）；杏仁核和腹侧被盖区等（参与疼痛感知的情绪和背景方面）；PFC则与疼痛感知的调节相关[24,25]。 上述疼痛网络的大部分结构，也与抑郁症发生相关。其中，额叶-边缘区结构与功能障碍可能是PPSD的脑机制[26,27]。包括杏仁核和腹侧纹状体区参与情绪和奖赏加工处理的调节；内侧PFC和前扣带回参与情感的加工和自主调节；腹外侧、DLPFC与边缘区相连，参与情绪的认知控制等。这些结构及其联络脑区的干扰或失衡，均与抑郁症的情感、运动和认知相关[28]。 fMRI研究表明，抑郁症患者在疼痛处理过程中相关脑结构激活机制存在异常。抑郁症神经影像学Meta分析表明，与情绪处理过程相关的PFC和杏仁核等脑区激活增加，与情绪调节和疼痛控制相关的DLPFC激活减少[29]。相比无痛刺激，未服药抑郁症患者热痛刺激时右侧杏仁核激活增加，导水管周围灰质、前扣带回和PFC激活减少，提示抑郁症患者在疼痛感知中疼痛和情绪调节通路功能障碍。此外，抑郁症患者在期待疼痛刺激时右前岛叶、前扣带回背侧、右侧杏仁核激活增加，这表明其情感处理过程延长，最终导致疼痛调节效能减退[30]。 Bär等[31]研究发现，抑郁症患者和健康人在右手臂热痛刺激时有初级和次级躯体感觉皮质、辅助运动区、同侧丘脑及前扣带回等共同激活的脑区；但抑郁症患者PFC和外侧丘脑的活动显著增强，提示抑郁引起的痛阈升高与前额叶和外侧丘脑的活动相关。虽然López-Solà等[32]研究发现，抑郁症患者经度洛西汀治疗后较治疗前热痛刺激时异常激活区域（前扣带回前膝部、右侧PFC及脑桥等）激活明显减少，但药物能否逆转这类异常值得关注。 PET相关研究表明，抑郁症患者PFC脑葡萄糖代谢降低[33,34]。Graff-Guerrero等[15]应用SPECT研究发现，抗抑郁治疗前疼痛刺激时的激活脑区包括PFC、杏仁核、前扣带皮质等（与疼痛的认知维度和情感-动机维度相关）；而治疗后，仅与认知相关的内侧PFC被激活。此外，慢性疼痛患者PET研究显示，额叶-边缘区阿片肽神经传递存在异常。 五、小结和展望 综上，PPSD临床较常见，额叶-边缘区结构与功能障碍是目前较为公认的神经机制。随着影像学技术的提高、脑电与影像技术相融合以及影像遗传学的发展和研究的深入，未来将构建具有更高诊断和评估性能的PPSD生物标记物集(biomarker panel) [35]，PPSD的病理机制或核心网络将进一步明确，这有可能成为新型抗抑郁药的靶点[36]，为制定针对性的治疗策略提供循证依据。 |
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