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乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，严重危害女性的生命健康。自20世纪70年代末开始，乳腺癌的发病率一直呈上升趋势，据国家癌症中心2012年公布的乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，已成为当前社会的重大公共卫生问题。虽然说原位的乳腺癌并不能够引起机体死亡，但是乳腺癌细胞之间的连接松散，十分容易脱落，一旦癌细胞发生脱落转移，癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，引发肿瘤转移，危及生命。但是目前对于乳腺癌的治疗还主要依靠外科手术，但这样通常无法根除癌细胞，复发的几率很高，而靶向治疗乳腺癌的药物目前还很少而且效果不佳，因此，必须鉴定出新的乳腺癌治疗靶点才能发展更有效的药物来治疗乳腺癌。4月3号，nature杂志在线发表了一篇文章（Nature. 2018 Apr 3. doi: 10.1038/s41586-018-0018-1），鉴定出新的乳腺癌治疗靶点，有望彻底根除乳腺癌。 本文的通讯作者是美国贝勒医学院的Bert W. O’Malley教授，它是肿瘤学领域的大牛科学家，早年间，它曾发现重要的转录调控蛋白SRC-3能够促进肿瘤细胞异常活化和转移，从而促进癌症的发生。因此，现在有一些肿瘤药物是通过靶向SRC-3来治疗肿瘤，但是由于SRC-3在细胞中参与的生命活化很复杂，靶向SRC3的药物会引起很多毒副作用，因此找到一种能够调控SRC-3活性的靶标分子就显得尤为重要。本文作者就是致力于这方面的研究，发现体内糖代谢重要的一类磷酸果糖激酶2（PFKFB4）能够促进SRC-3的活化，诱导肿瘤的发生。 首先，作者通过siRNA文库结合荧光素酶报告基因的方法进行筛选，发现使用siRNA敲低PFKFB4后明显抑制SRC-3的活性。
随后作者通过过表达的方式进行验证，发现过表达PFKFB4促进SRC-3的活性。 对其机制进行探究，作者发现PFKFB4作为一种激酶能够诱导SRC-3蛋白上的丝氨酸857位点（ser857）发生磷酸化，同时还能够促进SRC-3的表达和活化。 探究SRC-3磷酸化后活化机制，作者发现，磷酸化的SRC-3能够和转录因子ATF4结合的更加紧密，从而促进自身的转录。 先前有文章指出，SRC-3的活性增强时，能够诱导肿瘤的发生，因此作者就探究PFKFB4是否具有同样的促进肿瘤发生的功能，并且这种功能是否依赖于对SRC-3的磷酸化。 通过皮下注射各种敲低的MDA-MB-231癌细胞系，作者发现，当敲低PFKFB4后，肿瘤的发生受到明显抑制，这和敲低SRC-3的肿瘤表型一致，同时当SRC-3的857位点丝氨酸突变成去磷酸化妆台后，中的生长受到明显抑制，这就说明PFKFB4的确可以通过促进SRC-3的磷酸化来诱导肿瘤的发生。
这篇文章给我们提供了一个全新的治疗乳腺癌的靶点，为彻底根治乳腺癌以及其防止其复发和转移提供一个非常重要的思路。 这篇文章的思路属于典型的研究“三部曲”。 1. 首先通过siRNA文库大规模筛选出调控SRC-3功能的基因PFKFB4（现象确定）； 2. 探究PFKFB4调控SRC-3功能的机制，PFKFB4作为一种激酶，所以首先想到直接磷酸化（机制研究）； 3. 动物模型验证，PFKFB4是否和SRC-3一样能够诱导肿瘤的发生（动物模型验证）。 参考文献： Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 todrive breast cancer. |
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