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2018-05-01
神经科技
作者：李骁健（美国西北大学芬博格医学院生理学系）。 在这里介绍和芝加哥大学材料学实验室合作研发的采用硅纳米技术的神经调控方法。 这段时间，网上关于中国芯的讨论很激烈。电子芯片主要用什么材料造的呢？硅，大家都知道。为什么用硅呢？一个是便宜，遍地的沙子都含硅。更主要的是它是半导体，是导电性能可以被控制的材料。利用这个性质，硅可以被制成三极管，控制它导通或绝缘来代表1和0. 再把它们（此处省略互补金属氧化物半导体场效应管制造工艺）组合起来可以实现二进制的逻辑运算。这就完成了数字计算机的一个基本单元。 硅除了可以用来做二极管，三极管，组合集成电路，造计算芯片，还能用来干什么呢？嗯，调控脑神经功能。 为什么要调控脑神经功能？这个问题仁者见仁，智者见智。首先，患有神经疾病的人，比如癫痫，帕金森，老年痴呆患者想要恢复正常；耳聋、失明的人想要获得对外部世界的感知；瘫痪病人想要重新控制肢体。更进一步，想直接从计算机数据库里获得没有保存在自己记忆里的知识，实现脑机直接信息交互。这些都需要某种手段将特定信息直接写入脑内。 要想调控脑神经活动，我们首先要了解下大脑的运行原理。脑组织是由多种细胞构成的，它们连接成具有特定组织结构的庞大神经网络对体内和外界的信息进行处理。这些信息的主要处理单元就叫神经元。神经元上排布有大量的离子通道，这些离子通道可以被特定神经递质（脑内细胞分泌的化学物质）结合而控制通道的开合。也有些离子通道可以被电荷、力和热等外界刺激打开。平时神经元主动保持细胞内负外正的电压。当离子通道被外部刺激打开后，内外压差缩小，直到超过某个阈值，迸发出一个大的电脉冲，沿着轴突传播，并在轴突末端释放大量神经递质，刺激这个轴突末端附近的神经元。这样可以实现一连串的神经元被激活，信息也就被处理和传递了。 这样看来，只要通过某种手段刺激神经元，让神经元产生电脉冲，就可以把信息写入脑内了。那我们具体该怎么做？可以想到的是，一类是向神经元附近注射神经递质的化学刺激；另一类是采用电、热、力的物理刺激。比如将导药管植入脑内注药（神经递质或抑制它起效的拮抗剂），植入漆包线做电极在脑内放电，都能实现对脑神经的有效刺激。但是，精度很没准，一下刺激一大片。尤其注药，时机还不好控制。这样我们就没法给大脑传递精确的信息了。还有个大问题，如果要向多个脑区传递信息，就得多插几根导管或电极，对脑的损伤也是够大了。 把这些传输刺激物的导管和电极取消，采用无线刺激吧。于是，光遗传技术就发明了。通过基因工程手段，把光敏感离子通道的基因通过病毒做载体，转染到神经元上并表达出这种通道蛋白。于是这个神经元就可以被光照激发电脉冲了。目前这项技术在神经生物学基础研究领域获得了很广泛的应用，给虫子用，给老鼠用。但是要给人用就遇到了个很大的障碍 --- 转基因，还是用病毒转。现在人们连吃个转基因大豆油都要争个天昏地暗，更别说往脑袋里打病毒，直接转基因给自己的脑神经了。 光遗传原理示意 那有没有可替代方案呢？从原理上讲，光遗传技术就是以光敏感离子通道作为换能器件，把光能转化成生物化学能来驱动神经元离子通道的开放，诱导神经电脉冲。那么，我们采用其他高生物相容性的换能器件把光能转化成能打开神经元上离子通道的刺激（比如电，热，力）能量，也可能诱导出神经电脉冲。以前用电极对神经元做电刺激成功的经验告诉我们，通过激活神经元上电压敏感离子通道引发神经电脉冲是靠谱的。因此，我们就想尝试用光电换能器件来刺激神经元。 接着我们筛选和分析了能做这个换能器件的材料，目标是既要保证高生物相容性，又要保证高光电转换效率，并且可能使用近红外光激发，而且较容易加工。最终我们也选择了硅。当然我们没有拿它做三极管，而是借鉴光敏二极管的原理，在硅晶体中掺杂，一端获得带正点荷的载流子（晶格中缺少电子的空穴），形成P型硅；另一端获得带负点荷的载流子（自由电子），形成N型硅；P型区和N型区产生交界面（PN结）。当光照时，光子可以驱动晶体中的载流子向对侧区移动，在PN交界面就产生了电压，实现了光电转换。通过测试，我们发现把硅做成 PIN 二极管（P型和N型中间加一层不掺杂的硅）结构可以有更大的光电转换率，也发现总有部分光能转化成了热能，而且尺寸越小的材料，光热转换率越高。当用纳米线测试时，光热效应就占主体了。 这里就出了个插曲，我们本打算只利用光电效应来刺激神经元，但发现光电和光热转换是同时存在的，而且随着材料尺寸增大，电热比例也在提高。庆幸的是，我们知道电和热都可能作为刺激神经元的手段，那么不同尺寸的硅材料就都有可能找到它们的用武之地了。 让我们从最小的硅纳米线讲起。当把它们注入培养的神经组织后，我们发现几乎只有胶质细胞才可以把它们吞进去，神经元是不行的。胶质细胞本来就是神经组织中的清洁工，吞噬能力强，能吞进硅纳米线不足为奇。而当我们用光照射一个胶质细胞内的纳米线时，惊喜地发现，它激活了胶质细胞体内的钙离子流动，而且还可以依次激活周边的胶质细胞甚至神经元内的钙离子流。已经有不少文献报道，在神经系统中，胶质细胞可以主动调节神经元的活动。这样看来，我们不但证实了胶质细胞有这个能力，而且还发现了一个可以精确控制这个调节过程的工具。以前在《神经元》中报道过用金颗粒直接热刺激神经元的方法。金作为高效能的光热转换材料，会不会不慎把神经元烫坏呢？确实不好说。我们使用较低光热转化率的硅纳米线，借助胶质细胞间接调控神经元活动，不失为一个更为安全和丰富的方法。 胞内光热刺激原理示意 那么，我们现在要电 -- 于是做成面积够大的硅膜就有了电。把细胞养在上边，把脑片贴在上边都可以。再也不需要拿着针状的电极去戳着细胞电了，只要用汇聚的光斑照在硅膜上，挨在上边的细胞就能被激活。值得注意的是，被激发放电的硅膜面积严格限制在光斑中心区，附近的细胞不会被激活。这是个可以达到微米级精度的电刺激方法，是传统电极刺激不敢想象的。我们觉得这片硅膜以后能成为分析脑神经网络连接的利器，强烈推荐在模式动物的脑连接组生理实验中采用。 胞外光电刺激原理示意 讲了这些，又是培养细胞，又是脑片的，活的动物脑上能用吗？起码给点往人用上发展的希望啊。当然可以，不过做动物脑内实验时我们确实遇到了新挑战。一个是脑表面是个曲面，硅膜较脆不容易贴附牢固，二是脑皮层有一定厚度，需要持续地产生电荷保证刺激效果。我们通过把硅膜改成网状减小应力，接着在它表面修饰一层金膜来增强氧化还原反应，解决了这俩难题。我们用小鼠做了个较简单的实验来验证效果以及评估未来在脑机接口方面的应用价值。思路是，把硅网贴附在鼠脑的初级运动皮层上，硅网旁边插上电极阵列。然后用较大的光斑照射硅材料，激活较大范围的神经元，神经元产生的电脉冲被电极阵列采集，鉴定刺激效果。因为初级运动皮层是直接控制动物行动的，如果我们刺激的位置和强度到位，可以让麻醉小鼠的胳膊动起来。真的成功了。很神吧，有没觉得控制人梦游的玄幻情景其实离得并不远呢？确实不远，把硅网注进脑内，用近红外光隔着头皮和颅骨照射就可以激发光电转换，激活神经元，不用给脑袋开天窗了。当然，真做到复杂且精准的遥控，还需要我们对脑神经功能回路做更细致的分析，充分掌握神经信息节点，才能高度有的放矢地输入指令。 我们的光电神经遥控工作就先讲到这里。如前边原理介绍部分提过的，有可能对脑内神经元有效刺激的原理和方法其实有不少。通过能量转换实现对神经元无线遥控，并且可以控制动物行动的技术，除了广为人知的光遗传方法，还有我们今天介绍的硅光电器件的生物物理方法。当然，继续发掘和发展，利用光、电磁、超声等无线传输能量和多种换能器件（无论借助生物化学还是生物物理原理）结合，都有可能实现新的脑神经遥控技术。另一方面，是脑神经信号遥感技术。和脑神经遥控技术类似，也可以有基于多种原理的实现方法。正在发展中的借助超声和压电器件组合 -- neural dust （神经尘埃）的神经信号无线读取技术就是一个例子。这是别人的工作，就不多嘴了。 回到我们这，我们在这里抛砖引玉地介绍自己的创新研究，一方面是希望从脑机接口技术的革命性方向给大家提供些新的启发。另一方面是想大力推荐跨学科大交叉联合创新。不知大家 get 了吗？ 具体论文内容，请参阅 Nature Biomedical Engineering，“Rational design of silicon structures for multiscale and optically-controlled biointerfaces”。 该文是从硅材料角度阐述的。为便于科普，我写了以上的神经工程版本。 |
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