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引言 — 每年大约有136,830例美国人被诊断为结肠癌或直肠癌，50,310例死于该病，其中大多数为转移性肿瘤[1]。世界各国发病率和死亡率的具体数据可从世界卫生组织GLOBOCAN database获得。 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)肝转移是一个重要的临床问题。肝脏是结直肠癌患者主要的转移部位，尽管2/3的肝转移患者有肝外播散，但还是有一些患者转移灶局限在肝脏。对仅有肝转移的患者，局部治疗可能是全身化疗之外的一个替代选择。 现有的结直肠癌肝转移的局部治疗手段包括外科切除术、肿瘤局部消融术[即转移病灶直接灌注酒精或者乙酸、射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)]、局部肝动脉内化疗或化疗性栓塞，以及放疗(radiation therapy, RT)。在这些治疗中，只有外科手术能提高生存。 尽管在过去，肝切除术仅用于同一叶最多3个病灶(若可能达到1cm切缘)且没有肝门淋巴结转移的患者。但在现代，尤其随着手术技术的提高和全身治疗的进步[2]，所有这些“规则”都受到了挑战。过去15年里，转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者的结局明显改善，这可归因于对特定患者增加使用肝切除术以及更有效的化疗[3]。 (参见“转移性结直肠癌的全身化疗：已完成的临床试验”) 因此，规定适合手术治疗的患者标准也在发生变化，许多外科医生对于结直肠癌肝转移的处理采取积极的态度。 本专题将重点总结手术切除和全身化疗的作用。结直肠癌肝转移患者局部消融术、肝动脉内局部化疗、放疗的方法与结果以及Ⅳ期疾病患者的原发肿瘤处理见其他专题。 (参见“结直肠癌肝转移的非手术局部治疗方案”和“用于处理和缓解Ⅳ期结直肠癌患者的局部区域性方法”) 活检确诊 — 根据临床特征情况，可能需要活检来确诊。经皮细针针吸(fine needle aspiration, FNA)活检的针道播种的风险看起来小(Medline数据库中仅见于一小部分病例报告[4-10])，但在一项病例系列研究中，51例活检证实的结直肠癌肝转移患者中有5例发生了该并发症[11]。针道播种更多并发于原发性肝脏肿瘤的FNA活检。 (参见“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”，关于‘组织病理学’一节) 在剖腹手术或腹腔镜下行结肠切除术时，如果临床上表明需要确诊肝转移癌，为尽量减少腹膜种植的风险，应进行针吸活检，而非用手术刀或活检钳切取肿瘤。在怀疑多发肝脏转移时，一个病灶进行活检往往就足以证实转移的存在了。 手术切除 — 对仅有肝转移的结直肠癌，手术切除是最可能治愈患者的手段。在进行外科治疗的病例系列研究中，切除术后5年生存率24%-58%，平均40%(表 1)，手术死亡率通常小于5%[4-6,8-19]。高龄、有共病及同期进行肝脏和结肠切除的亚组，其手术相关死亡率可能更高，且长期结局可能更差。例如，一项基于人群的回顾性报道中，3957例进行结直肠癌肝转移肝切除术的美国“医疗照顾”保险参加者，其5年生存率仅25%[20]。尽管如此，最有效的全身化疗方案的5年生存率仅为10%-11%，其中也仅有约1/5的患者能获得持久疾病缓解[21]。 (参见“转移性结直肠癌的全身化疗：一般原则”，关于‘化疗与支持治疗的比较’一节) 约1/3的5年生存者会死于癌症，而10年生存者似乎可代表治愈[22]。一项分析显示，连续的612例接受结直肠癌肝转移切除术并随访至少10年的患者，有102例(17%)为真正的10年生存者，而在10年生存期之后仅有1例死于特定疾病。 因为生存获益明显，只要可行手术切除即为首选。遗憾的是，单纯肝转移患者中能进行潜在根治性切除者不超过20%。大部分患者因为肿瘤大小、部位、多灶性或肝储备功能不足而不适合手术。 一些病变最初无法被切除的患者在诱导化疗后可能转化为可切除，但转化率取决于多种因素，包括肝脏外科医生对可切除性的主观评估。病变真正无法被切除的患者，转化率大概在5%-15%[23]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network (NCCN))的最新指南建议，将似乎有最初不能被切除的mCRC患者分为：潜在可切除和无法转化为可切除患者两大类。病变不能转化为可切除的患者，应提请替代治疗(主要为姑息性化疗)，然而对病变潜在可切除患者，诱导化疗是合理的。 (参见下文‘新辅助化疗’) 选择 — 适合肝脏切除的患者的最佳选择标准在不断发展中，不同国家、不同医学中心、每个肝脏外科医生对交界性病例的可切除性的判断标准也不同。一项共识声明将下列情况定义为绝对不可切除：无法治疗的肝外转移病变、不适合手术治疗，或受累肝脏超过70%或6个肝段(图 1)[24]。 (参见下文‘初始不可切除转移瘤的转化治疗’) 预测最有可能从切除术中获益的mCRC患者的风险评分系统(例如临床风险评分[12]及其他[8,25,26])临床实用性有限；没有哪一个评分系统具备充分的辨识能力以准确预测切除术后所有时间点的疾病特异性生存情况[27]。对接受新辅助化疗患者的实用性尤其不确定[28-30]。治疗后临床风险评分发生的变化是否转化为切除术后结局的改善，尚不清楚。 (参见下文‘初始不可切除转移瘤的转化治疗’) 现代多学科共识将可切除的结直肠癌肝转移简单地定义为，肿瘤能被完全切除且剩余肝脏储备功能足够[31]。考虑切除时，多数外科医生要求影像学上没有侵犯肝动脉、主要的胆管、门静脉主干或腹腔的/腹主动脉旁的淋巴结[32]，并预计有足够的术后肝储备功能。术前肝脏磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)和术中超声检查是判断病灶数目、大小、肿瘤与关键血管和胆道结构临近程度的最佳评估手段。完全切除必须是可行的。应无肝外不可切除病灶，且原发肿瘤已根治性切除[33]。 在一些精选患者同时进行肝脏和肝外病变切除术，可能带来长时间生存，尤其当肝外病变是手术可切除的肺或卵巢转移瘤时[34]。 (参见“肺转移灶的外科切除：各种组织学的结局”和“用于处理和缓解Ⅳ期结直肠癌患者的局部区域性方法”) 有关结直肠癌肝转移瘤切除的现代方法列于附表中(表 2)[2]。 转移瘤的数量和部位 — 对比增强的MRI比计算机断层扫描(comupted tomography, CT)能分辨更多的肝脏病灶，是以前未经治疗的结直肠癌患者肝转移病灶的首选一线影像学检查。 (参见“结直肠癌的临床表现、诊断和分期”，关于‘肝脏MRI’一节) 如前所述，关于如何优化选择适合切除术的患者标准也在不断变化中。过去，通过回顾性病例系列研究确定了肝脏切除术的禁忌证，并在一项纳入856例患者的大型多中心回顾分析中重述了要点[10]。根据这些分析结果，外科医生一直不愿给下列患者进行切除术：转移灶超过3个；病灶累及肝左右两叶(即，肿瘤同时累及左半和右半肝任何段)；无法获得1厘米切缘；有肝门淋巴结转移或其他肝外转移瘤；有结直肠癌以外的其他癌症肝转移瘤[35]。 然而，这些相对禁忌证已经受到挑战[2]： ●随着手术安全性和化疗疗效的提高，肝脏切除术在多发肝转移，甚至左右叶同时转移的患者中起着越来越重要的作用[36-43](参见下文‘新辅助化疗’和‘肝转移切除术后的治疗’)。例如，在一项纳入484例多发性转移患者(136例转移灶≥4，36例转移灶≥8)的报道中，5年和10年生存率分别为47%和29%[38]。甚至转移灶大于或等于8个的患者，其5年生存率达24%。 ●一项纳入557例行结直肠癌肝转移切除术患者的多中心报告，探讨了切缘充分的重要性[44]。在无肿瘤切缘1-4、5-9或大于10毫米3组间，5年总体生存率或肝内肿瘤复发率均无差异[44]。只有切缘阳性的患者生存率更差、肝内复发率更高。其他研究也观察到类似的结果[42,45-47]。 ●肝切除术典型的禁忌证之一是存在肝门淋巴结转移，这被认为是提示手术无法成功治疗的全身性疾病。这个观点也受到了挑战[32,48-51]。 ●同样地，存在肝外其他部位(尤其是肺部)局限性转移，只要病灶是可以完全根除的，也不应该认为其是切除术的禁忌证。然而，这类患者的结局不太良好，尤其是当肝脏转移灶大于6个时[53]。 (参见“肺转移灶的外科切除：各种组织学的结局”，关于‘同时性或异时性肝转移的意义’一节) 正电子发射计算机断层扫描 — 在选择手术治疗最佳人选时，集成的正电子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)的作用尚不清楚。然而，在获得进一步数据包括一项加拿大试验的长期随访结果之前[54]，我们赞同NCCN的指南，该指南推荐存在潜在手术根治可能的mCRC患者进行分期PET扫描。一个重要的警告是，在这种情况下PET结果可能是不可靠的，尤其是化疗后。 至少在理论上，全身PET扫描有可能发现放射学上隐匿的肝外病灶和优化选择肝切除术的合适人选，减少了非治疗性的剖腹手术率[4,55-57]。然而，支持PET检查的益处的数据是不一致的： ●一项随机试验纳入了150例CT判断可行肝切除的结直肠癌肝转移患者，这些患者被随机分配至仅行三相对比增强CT成像组或CT加一个单独的PET扫描组，结果显示了增加PET检查对分期策略有益处[58]。主要的结局测定是计算无效剖腹手术(无法进行完整的肿瘤治疗或者没有导致至少6个月无病生存期的剖腹手术)的数量。加入PET检查后能明显减少无效手术数量(28% vs 45%)，每6例患者中防止1例不必要的手术。 在解释这些结果时必须考虑到2项说明。首先，这个研究分别应用了对比增强CT和PET成像检查，而非目前应用越来越广泛的集成PET/CT扫描，后者是在PET/CT扫描机上一次相继完成PET和CT。PET/CT成像中CT部分在大多数中心没有应用静脉造影剂完成，这会不利于肝内和肝外小转移灶的检测。在一些机构，PET/CT也应用静脉造影剂，但这种应用并不普遍。 ●后来的一项随机试验未能证实集成PET/CT检查的益处。该研究纳入了404例具有潜在可切除的单纯肝转移病灶(随机分组前的30日内胸腹盆增强CT确定)结直肠癌患者，这些患者被随机分为术前进行或不进行集成PET/CT检查[54]。263例术前行PET/CT检查的患者中仅21例(8%)在外科治疗策略中发生了变化，包括7例(2.7%)未实施剖腹手术，4例进行了更广泛的肝脏手术，9例(3.4%)进行了其他器官手术。两组的肝切除术比例相似(试验组91% vs 对照组92%)，在中位随访36个月时，两组生存率并无差异(两组2年生存率均为80%)。 ●一项对回顾性数据的系统概述(应用一个评分系统来权衡各个研究，主要依据数据的质量和放射影像学检查的临床影响)的结果也提示，PET比单纯CT检查在发现肝外病灶方面有优势[55]。针对6篇被认为质量最高的文章中[59-64]，在PET检查对肝脏病变方面，合并敏感性和特异性分别为80%和92%，对肝外病变的合并敏感性和特异性分别为91%和98%[55]。而CT检查的对肝脏病变的合并敏感性和特异性分别为83%和84%，肝外病变的合并敏感性和特异性分别为61%和91%。PET检查带来临床处理发生变化的比例为20%-32%(平均25%)。 再分期PET扫描结果(尤其阴性时)的解读必须结合近期治疗情况。化疗可能降低PET发现肝转移瘤的敏感性，考虑这是因为化疗后细胞代谢活性下降[65-67]。在一项研究中，化疗4周内PET扫描发现肝转移的假阴性率为87%[66]。手术的决定不应该根据PET扫描的结果。 集成的PET/CT在选择手术最佳人选方面的作用并未明确。然而，在获得进一步数据包括加拿大试验长期随访结果之前，我们赞同NCCN指南，该指南推荐对存在潜在手术根治可能的mCRC患者进行分期PET扫描。一个重要的警告是，在这种情况下PET结果可以是不可靠的，尤其是化疗后。 选择进行诊断性腹腔镜检查的患者 — 尽管诊断性腹腔镜检查可发现隐匿的腹腔内转移，从而防止不必要的剖腹手术，但并非所有患者都必须进行。腹腔镜检查通常仅用于被认为具有隐匿性转移疾病风险最高的患者。 一些资料提示，应用一项临床风险评分可以分辨出这样的患者，该评分由下面5个术前标准决定：淋巴结阳性、无复发间期小于12个月、肝内转移瘤大于1个、手术前1月内癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)大于200ng/mL和最大肝转移瘤大于5cm，这5方面是肝切除术多变量分析中有统计学意义的结局预测指标[12,68]。 然而，该临床风险评分还未被绝大多数肝胆外科医生应用，主要是因为该评分来自5-氟尿嘧啶/亚叶酸(5-florouracil/leucovorin, 5-FU/LV)治疗时代患者的数据库，当时化疗没有常规在肝切除术前应用，且切除多个肝转移灶也并不普遍。在现代治疗范例中，并不经常应用腹腔镜，这尤其是因为很多患者在行同时性原发肿瘤切除时会进行腹膜的外科探查。 我们对放射影像学检查(即CT、MRI或PET)怀疑癌症小范围扩散的患者和风险高得其他特定病例(例如化疗无效的异时性多发肝转移)应用诊断性腹腔镜检查。 新辅助化疗 — 全身化疗疗效的不断提升，激发起大家对肝切除前术前或全身新辅助化疗的关注。初始全身性化疗经常用于进行转移灶切除术前(尤其是同时性转移的患者)，其作为评估转移病变自然病程的一种手段。然而，尽管真实的发生率可能较低，但新辅助全身性化疗还有可能使最初不能被切除的大的或者处于关键位置的肝脏转移瘤转化为可切除病变。新辅助化疗的最佳选择标准、具体的方案和使用时间，以及在表现出同时性转移的患者[69]中化疗与手术交叉结合的最佳方法，均尚未确定。 在接受奥沙利铂或伊立替康为基础的新辅助化疗后进行切除术的患者中，肝毒性和较高的围手术期并发症发生率的报道越来越多，这多少降低了对新辅助治疗的热衷程度，尤其对于初始可切除的肝转移灶数量很少的患者。 我们推荐以下方法： ●对低危(健康状况良好、4个或4个以下病灶)、肝转移灶可能被切除的患者，应该选择初始手术而非新辅助化疗，随后进行术后化疗。 ●对高危、肝转移灶临界可切除或不能切除的患者，首选新辅助化疗。 不管选择何种具体方案，新辅助化疗的治疗时间应该是有限的，放射影像学反应评估大概每隔6周进行1次，一旦转移病灶转化为明显可切除性病变即应进行手术治疗。肝切除术距离化疗完成的时间应该至少需要4周，如果治疗方案中包含贝伐珠单抗，应间隔6-8周。 (参见下文‘化疗相关性肝中毒’) 化疗相关性肝中毒 — 术前接受含有伊立替康或奥沙利铂的化疗方案的患者，其肝脏的脂肪变性[(化疗相关性脂肪性肝炎(chemotherapy-associated steatohepatitis, CASH)]、血管损伤和目前称之为特发性非硬化性门静脉高压症(包括结节性再生性增生)的报道降低了对肝切除术前行全身性化疗的热衷[70-81](参见“非肝硬化性门静脉高压”，关于‘特发性非肝硬化性门静脉高压(包括结节性再生性增生)’一节和“不可切除的转移性结直肠癌的全身性化疗：治疗推荐”)： ●肝窦异常(称为肝窦阻塞综合征)被描述为类似静脉阻塞性疾病的特点，主要见于肝转移切除术前接受奥沙利铂的患者[74,77,78,80-85]。(参见“造血干细胞移植后肝窦阻塞综合征(肝小静脉闭塞病)的诊断”) ●除了有血管改变之外，3例接受奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶新辅助化疗治疗肝转移瘤的患者，报道了结节性再生性增生[现在称为特发性非硬化性门静脉高压症(包括结节性再生性增生)，妨碍了后续切除术][79]。 (参见“非肝硬化性门静脉高压”，关于‘特发性非肝硬化性门静脉高压(包括结节性再生性增生)’一节) ●含伊立替康方案更常引起肝脂肪变性和脂肪性肝炎[73,77,81,85]。一项报道比较了325例有肝脂肪变性和160例没有肝脂肪变性患者肝转移切除术的结局[73]。有肝脂肪变性的患者更可能接受了术前化疗，中重度肝脂肪变性的患者有66%接受了术前化疗，轻度脂肪变性患者中该比例为55%，而没有脂肪变性患者组则为38%。中重度肝脂肪变性组的术后60天死亡率有比轻度或无肝脂肪变性组更差的趋势，但是无统计学意义；此外，中重度脂肪变性是肝切除后发生并发症的独立危险因素。 有关肝窦损害或脂肪性肝炎是否增加围手术期并发症/死亡的风险的数据结果并不一致[77,82,86,87]。在一项研究中，脂肪性肝炎患者比无脂肪性肝炎患者的90日死亡率明显更高(15% vs 2%)[77]。 其他研究提示，风险取决于术前治疗持续时间和/或时机的安排[78,88,89]： ●一篇报道中，化疗超过12周或手术距离化疗结束间隔4周或更短时间的患者，易发生更多的术后并发症、更高的再次手术率和更长的住院时间[88]。 ●其他学者提倡，有手术计划的患者术前化疗不超过4个周期(16周)，因为大于16周并不改善病理反应反而增加化疗相关的肝损害和术后并发症的风险[89]。 越来越多的数据提示，在接受新辅助化疗的患者中应用超顺磁性氧化铁增强MRI检查，可术前发现肝窦损害。在一项报告中，60例接受新辅助化疗的患者(大多数接受12周或以上的以奥沙利铂为基础的方案)中，24例MRI检查怀疑为中至重度肝窦阻塞，且23例在术中被证实[80]。MRI的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为87%、89%、83%和92%。该项MRI技术尚未广泛应用。 此外，通过无创手段发现新辅助化疗引起的这类肝损害的患者，延期后是否能被更安全地切除以及需要延期多久都尚未明确。 其他一些研究提示，奥沙利铂治疗期间脾体积增加是肝窦损害和其导致的门静脉高压的一个生物学标志，也可作为一个简单的鉴别具有发生该并发症的风险的患者的方法[90]。在我们的经验中，这对临床上帮助很小。 贝伐珠单抗相关性问题 — 与不加用贝伐珠单抗的方案相比，在奥沙利铂或伊立替康为基础的方案中加用贝伐珠单抗能引起肿瘤消退发生率小幅增高[91]。然而，获得这些优势的代价是明显的治疗相关毒性。 (参见“转移性结直肠癌的全身化疗：已完成的临床试验”，关于‘一线治疗’一节) 毒性 — 贝伐珠单抗可引起干扰转移灶切除术的严重并发症，例如脑卒中和动脉血栓栓塞事件(大约2%)、肠穿孔(2%)和出血(3-4级，2%)。另外，伤口愈合受损和可能损伤肝脏再生方面的问题，可能影响转移灶切除术的安全性问题，尤其是在应用贝伐珠单抗后不久就实施手术时。 (参见“抗血管生成分子靶向药物的毒性：非心血管影响”和“分子靶向抗血管生成药物的毒性：对心血管的影响”) 多个回顾性病例系列研究探讨了切除术前接受贝伐珠单抗的患者的转移灶切除术的安全性问题[92-99]，没有研究提示贝伐珠单抗会带来更多的出血、伤口愈合和功能恢复的问题。在门静脉栓塞(该方法通过增加未来剩余肝脏体积来提高可切除性[100])后，贝伐珠单抗是否损害肝脏再生尚不清楚，而现有的数据并不一致[98,101,102]。进行肝脏切除的患者门静脉栓塞的基本原理和技术将在别处讨论。 (参见“肝切除术概述”，关于‘术前PVE与其他替代选择’一节) 因为贝伐珠单抗的半衰期长(20日)，通常推荐择期肝脏切除术距离最后一剂贝伐珠单抗至少28日，但最好应距离6-8周。 (参见“抗血管生成分子靶向药物的毒性：非心血管影响”，关于‘肝脏转移灶切除术’一节) 然而，目前关于术后并发症的发病率和最后一剂贝伐珠单抗距离手术时间的数据是不一致的： ●至少一些数据提示，贝伐珠单抗距离手术的时间可以缩短至5周而未增加围手术期并发症[92]。 ●一项来自社区为基础的贝利珠单抗方案治疗效果的调查(Bevacizumab Regimens' Investigation of Treatment Effects, BRiTE)观察性队列的报告中，521例应用贝伐珠单抗后接受手术的患者，在手术前少于2周、2-4周、4-6周、6-8周，或者大于或等于8周接受最后一剂贝伐珠单抗，严重伤口并发症发生率分别为10%、3%、3%、6%和2%[103]。 ●其他研究没有发现术后并发症与最后一剂贝伐珠单抗距离手术天数(≤60日 vs ＞60日)具有相关性[96]。 在奥沙利铂为基础的新辅助化疗方案中加用贝伐珠单抗可能减少奥沙利铂相关肝损害的发生率和严重程度[85,99,104,105]。然而，这个发现尚未在前瞻性研究中得到证实。 疗效评估 — 采用规范的标准，如实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)(表 3)评价肿瘤对细胞毒性药物的反应；但可能并不适用于生物制剂，如贝伐珠单抗(贝伐珠单抗的作用机制是抑制细胞生长)。已提出新的基于CT的形态学标准，可能在接受术前化疗(联合或不联合贝伐珠单抗)的患者中能更严密地预测病理缓解和延长的生存期[106,107]。然而，这需要进一步确认和证实。 初始可切除病变 — 对最初肝转移瘤可切除的患者，通常的顺序(尤其对同时性转移患者)是先行全身化疗以便早期发现侵袭性疾病的进展，随后重新评估手术可行性。如果是广泛的疾病进展，切除术可能没有特别的益处。另一方面，如果疾病缓解或稳定，可尝试切除原发灶和转移灶。 (参见下文‘转移患者肝切除术的时机’) 异时性肝转移患者先进行手术可能是一个合理选择。一项欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)试验探讨了围手术期化疗是否能改善肝转移切除术患者生存的问题，该研究纳入了364例之前未接受过奥沙利铂治疗、转移灶不超过4个的患者，并将其随机分为肝切除术联合或者不联合亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂(folinic acid, fluorouracil, oxaliplatin, FOLFOX)4化疗(表 4)[108]。术前、术后各给予6个周期(12周)化疗。重要的发现如下： ●182例分配至化疗组的患者中，67例有客观缓解(4例完全缓解)；而11例有疾病进展，其中8例被认为不再适合切除术。总体上，83%患者成功切除，与单纯手术组的成功切除(84%)比例相当。因此，关于初始化疗可能造成可切除病灶变为不可切除的问题，在该研究中并没有得以体现。而且，先行化疗改进了肝切除患者的选择。在先行手术的170例患者中有18例(11%)进行了非治疗性剖腹手术，相比之下，在先行化疗的159例患者中仅有8例(5%)进行了非治疗性剖腹手术。 ●化疗组术后并发症发生率明显增高(25% vs 16%)。接受围手术期化疗组患者肝功能衰竭(7% vs 5%)、胆瘘(8% vs 4%)和腹腔内感染(7% vs 2%)比例更高。然而，术后死亡率不比单纯手术组高(1例 vs 2例)。 ●最新数据表明，在中位随访8.5年时，化疗组5年无疾病进展生存率有增长的趋势，但无统计学意义(38% vs 30%，HR 0.81，P=0.068)[109]。分析中去除不合格病例后，差异有统计学意义。 因此，对可能被切除的异时性结直肠癌肝转移患者，先行化疗与先行切除术相比是否有净受益尚不确定。我们通常倾向于立即切除而非先行化疗。然而，这些决定常常必须个体化对待，要考虑下列问题： ●是否存在充分的风险或提示存在可能的不良肿瘤生物学特征，以至于增加另一个因素(即化疗时进展)就足以否定了切除术的可行性？ ●患者是否合并糖尿病、肥胖或其他损害肝脏健康的因素，就使得术前化疗导致的任何程度的肝脏损伤都可能是明显有害的？ ●是否肿瘤目前虽可切除，但稍微有一点缓解即会使手术难度明显降低(例如，使外科医生更容易做到手术的切缘阴性、更容易避免重要的肝静脉或使开腹手术转为腹腔镜切除)？ ●患者是否曾经完成了FOLFOX辅助化疗？如果完成，那是多久以前？ 方案选择 — 初始可切除的肝转移患者的新辅助治疗最佳方案尚未确立。NCCN指南建议，FOLFOX或亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康(folinic acid, fluorouracil, irinotecan, FOLFIRI)或卡培他滨加奥沙利铂(capecitabine plus oxaliplatin, XELOX)联合或不联合贝伐珠单抗，或FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗或帕尼单抗，或FOLFOX联合或不联合帕尼单抗(如果KRAS为野生型)(表 4)。 (参见“小肠癌和大肠癌的治疗方案”) 考虑到获益较小和重大并发症的风险，我们在这种情况下并不应用贝伐珠单抗[110]。 (参见“抗血管生成分子靶向药物的毒性：非心血管影响”和“分子靶向抗血管生成药物的毒性：对心血管的影响”) 鉴于对至少一些试验中的增加西妥昔单抗所带来的增加收益和可能的更差结局的问题，我们即使在KRAS野生型的肿瘤患者中也并不选择先行使用FOLFOX联合西妥昔单抗或帕尼单抗。例如，在EPOC试验中，272例KRAS野生型的转移灶可切除的mCRC患者，被随机分配至FOLFOX联合或不联合西妥昔单抗组，术前术后各化疗12周，加用西妥昔单抗导致明显更差的无进展生存期(progression-free survival, PFS)(加用西妥昔单抗14.1个月 vs 20.5个月)[111]。 初始不可切除转移瘤的转化治疗 — “转化治疗”这一术语已被提出，用于指定在初始不能切除的仅限于肝转移的结直肠癌患者中应用诱导化疗[112]。据报道“初始不能切除”肝转移患者中，12%-33%有充分的客观缓解允许实施随后的完全(R0)切除术(表 5)[70,113-119]。5年平均生存率30%-35%，结果远优于单纯化疗(即使应用最有效的方案，5年生存率也只是10%-11%)所期望的结果。 (参见“转移性结直肠癌的全身化疗：一般原则”，关于‘化疗与支持治疗的比较’一节) 然而，这些报道中对“初始不能切除”的定义是主观性的，部分取决于肝外科医生的积极性。我们的经验是，真正不能手术切除的患者，通过新辅助化疗转化为可切除的比例相当低(即使对于很积极的外科医生，也仅约大概为5%-15%)。 即使应用最有效的方案，新辅助化疗后病理学完全缓解率仅4%-9%[70,120,121]。大部分放射影像学完全缓解的病灶(在一项病例系列研究中占83%[122])，仍有活性肿瘤成分。因此，即使是在临床上完全缓解的病例，仍然需要切除术。关于进行化疗的患者的PET扫描准确性的问题，已在上文讨论。 (参见上文‘正电子发射计算机断层扫描’) 方案选择 — 用于新辅助治疗的最佳方案尚未确定，但考虑到转移瘤初始不可切除的患者缓解率和随后的手术切除率之间具有密切的相关性，通常选择客观缓解率高的方案[123,124]。肿瘤缓解通常应用实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)量化(表 3)[125,126]。 (参见“不可切除的转移性结直肠癌的全身性化疗：治疗推荐”和“转移性结直肠癌的全身化疗：一般原则”，关于‘治疗期间的评估’一节) 既含奥沙利铂又含伊立体康的方案如亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康(folinic acid, 5-FU, oxaliplatin, and irinotecan, FOLFOXIRI)(表 6)是否能获得更高的切除率尚不清楚。据报道，肝转移灶初始不能切除的患者应用FOLFOXIRI后，成功切除率高[117,118,127]。然而，TRIBE试验对比了mCRC不能被切除的患者使用贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI或联合FOLFIRI方案，其初步报告显示，联合FOLFOXIRI并没有明显提高二期完全(R0)肝切除率(15% vs 12%)，反且毒性明显更多[128]。 (参见“转移性结直肠癌的全身化疗：已完成的临床试验”，关于‘一线IROX和FOLFOXIRI方案’一节) 据说，尽管没有被证实，在含奥沙利铂或伊立替康的化疗基础上加用生物制剂[即西妥昔单抗或帕尼单抗(针对RAS野生型肿瘤患者个体)或贝伐珠单抗]，可能增加潜在可切除患者数量和改善结局[120,129-133]。 (参见“不可切除的转移性结直肠癌的全身性化疗：治疗推荐”，关于‘RAS突变’一节和“小肠癌和大肠癌的治疗方案”) 下面是化疗联合或不联合生物制剂的随机试验资料： ●针对EGFR的靶向药物治疗所带来的益处即使有也是极少的。应用西妥昔单抗新辅助疗法治疗不可切除结直肠肝转移(cetuximab in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases, CELIM)Ⅱ期随机试验中，西妥昔单抗联合伊立替康或联合奥沙利铂为基础的方案显示切除率高达34%，但因缺乏未接受西妥昔单抗的对照组而妨碍了评价西妥昔单抗在其中的作用[132]。 ●在大型随机试验中，XELOX或FOLFOX基础上加用贝伐珠单抗仅能中度提高切除率(8.4% vs 单纯化疗6.1%)[131]。 ●将两个单抗治疗加入细胞毒性方案不能带来任何的益处[136,137]。 在化疗基础上加用生物制剂带来的极少益处必须与同时带来的高成本和潜在增加的毒性(尤其是联合贝伐珠单抗时)做出权衡。 (参见上文‘贝伐珠单抗相关性问题’) 不管应用什么方案，对于肝转移可切除的患者，术前化疗因其潜在的肝毒性而应将周期限制在4个。如果肿瘤进一步缩小将明显降低肝切除术的难度，再增加2-4个术前化疗周期可能也是有益的。 (参见上文‘化疗相关性肝中毒’) NCCN指南建议下面任一方案均为合理选择(表 4)(参见“小肠癌和大肠癌的治疗方案”)： ●FOLFOX或XELOX或FOLFIRI联合或不联合贝伐珠单抗或 ●FOLFOX或FOLFIRI联合或不联合帕尼单抗或FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗(仅限于KRAS野生型) ●FOLFOXIRI联合或不联合贝伐珠单抗 ●对前12个月内接受过FOLFOX辅助化疗的异时性转移患者，FOLFIRI或伊立替康联合或不联合贝伐珠单抗，或FOLFIRI或伊立替康联合西妥昔单抗或帕尼单抗(仅限于KRAS野生型) ●NCCN指南进一步推荐，如果手术切除目标合理，患者应每2月进行一次再评估来决定是否转化为可切除病灶。 我们认为下列方案为合理选择：单纯FOLFOX(表 7)、FOLFOXIRI(表 6)[117,118]，或RAS野生型肿瘤患者应用FOLFIRI联合西妥昔单抗(表 4)或联合帕尼单抗。 (参见“不可切除的转移性结直肠癌的全身性化疗：治疗推荐”，关于‘西妥昔单抗和帕尼单抗的益处’一节和“不可切除的转移性结直肠癌的全身性化疗：治疗推荐”和“小肠癌和大肠癌的治疗方案”) 肝动脉内化疗的作用 — 实施肝动脉内(hepatic intraarterial, HIA)化疗的基本原理在下文进行详细讨论。 (参见下文‘局部治疗’) 局部治疗联合或不联合全身治疗以降低肝转移灶分期的益处尚不明确；多数支持单纯肝动脉内化疗或肝动脉内化疗联合全身化疗有益的资料来自Memorial Sloan Kettering癌症中心，目前尚无比较单纯肝动脉内化疗或肝动脉内化疗联合全身化疗与单纯全身化疗的随机试验的发表： ●一项单中心研究中，49例初始不能切除的结直肠癌肝转移癌患者接受肝动脉内氟尿苷(floxuridine, FUDR)联合全身化疗(奥沙利铂加伊立替康)。结果显示，92%的患者有完全或部分缓解，23例(43%)可进行随后的切除术，19例切缘阴性[138]。整个患者组从肝动脉泵置入起的中位总生存期为40个月。总的来说，92%的患者对化疗有完全或部分缓解，23例(43%)可进行随后的切除术，19例切缘阴性。整个患者组从肝动脉泵置入起的中位总生存期为40个月。 ●在一项纳入了87例患者的病例系列研究中，多数为初始不可切除的单纯结直肠癌肝转移患者，既往全身化疗未能令其转化为病灶可能被切除者。对这些患者应用肝动脉内奥沙利铂联合全身5-氟尿嘧啶和亚叶酸进行化疗[139]。肝动脉内化疗的中位疗程数是8个。总共有23例患者进行了外科手术，14例(总数的16%)患者切除术是成功的。在所有进行外科手术的患者中，5年生存率为56%(没有进行手术的患者5年生存率为0)，但仅1例患者仍无复发。 尽管这些结果看起来很乐观，但纽约以外其他地方的很多医生并不应用这项治疗措施。评价肝动脉内化疗对于新辅助全身化疗作用的唯一方法是通过一项随机对照试验。在完成这些试验之前，当需要新辅助化疗时，需要选择全身化疗而非局部治疗。NCCN指南在病灶初始不能被切除的患者中，并没有将肝动脉灌注治疗纳入新辅助化疗选择中。 未完全切除的转移病灶的局部治疗选择 — 射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)或冷冻手术有时可用于结直肠癌肝转移灶肉眼观切除未完全，或偶然发现无法手术切除的小病灶。这个主题将在别处详细讨论。 (参见“结直肠癌肝转移的非手术局部治疗方案”，关于‘肿瘤消融’一节) 对于肿瘤肉眼完全切除但因为邻近血管或多发结节而无法得到无肿瘤切缘的患者，可能不必进一步局部治疗，尤其是采用超声刀进行肝切除术时[44]。一项来自3个研究中心汇集的病例系列研究证实了这一点。这项研究对436例患者的结直肠癌肝转移病灶进行了肉眼下的完全性、可能根治性的切除术，234例患者显微镜下完全切除(R0)，而202例镜下切缘阳性(R1切除)[140]。并未给予R1切除患者进一步的局部治疗(对切缘进行氩气束或双极电凝除外)，但大部分(88%)给予术后化疗(78%的R0切除者进行了术后化疗)。 在中期位随访40个月时，R1切除患者的肝内复发率更高，但手术切缘处复发率并不增高。另外，两组的5年和10年总体生存率相似(R0组61%和43%，而R1组57%和37%)。多变量分析中，术前癌胚抗原水平和肝切除术范围大(≥3段)是不良结局的独立预测因素，而R1切除不是独立预测因素。 这些资料支持这一观点：无法达到切缘阴性，并不一定是肝转移切除术的绝对禁忌证(参见上文‘选择’)。但是，完全(R0)切除术始终是任何切除术的目标。目前资料并不支持，预知会有残余病灶时仍计划手术治疗。 转移患者肝切除术的时机 — 在初始就诊即有肝转移的患者，其肝切除术的时机存在争议。一些报道提示，这些患者预后差，至少部分原因是不能切除临床隐匿的肝微小转移病灶[5,141]。 理论上，延迟肝切除术3-6个月时会使转移病变的生物学行为变得明显，因此更有利于选择出肝转移切除术可能是有治愈价值的患者。延期切除术似乎并不增加患者因初始转移瘤生长而导致的不可切除性[142]，然而如果患者在这段间隔时间并不治疗，便可导致需要切除的肝脏体积增加，而这是术后并发症的一个重要预测因素。 一个潜在的解决方法是在确诊和肝转移瘤切除术间期进行经皮RFA[143]。另一个方法是在这期间进行化疗，该方法可能使一些初始不能切除或临界可切除的肝转移瘤转化为日后可成功施行肝切除术的病灶。 (参见上文‘新辅助化疗’和“结直肠癌肝转移的非手术局部治疗方案”) 从患者的角度，明显更倾向于同时切除原发灶和转移灶，几项手术病例系列研究和一项meta分析没有证实一期手术比延期(分期)肝切除术生存情况更差或并发症发病率更高，除非需行大范围的(3个或3个以上肝段)肝切除术[142,144-151]。一期手术对小体积(4个或更少，受累小于3个肝段，或都在同一叶)的潜在可切除肝转移患者可能是合理选择。因有同时性第二原发性结直肠癌的发生率大约3%-5%，如果可能，应在术前行全结肠镜检查。 (参见“结直肠癌切除术后监测”，关于‘诊断第二原发癌和息肉’一节) 另一方面，如果同时有5个或更多潜在可切除肝转移病灶(除非都在同一叶)，两叶均受累或病变因位置原因为临界可切除，先行化疗随后进行病情评估再行延期切除术可能是更佳策略。 (参见上文‘新辅助化疗’) 肝转移切除术后的治疗 — 如上所述，结直肠癌肝转移病灶有限的患者行切除术有明显的生存获益。转移瘤切除术后全身或局部治疗的作用未能确定。 全身化疗 — 数量有限的研究探讨了肝转移切除术后5-氟尿嘧啶为基础的全身化疗的益处；目前还没有明确证据表明用此方法比单纯观察有明确的生存获益。 两项设计相仿的随机试验，始于20世纪90年代早期[法国FFCD 9002和EORTC/加拿大国立癌症研究所(National Cancer Institute of Canada, NCIC)试验]，但两项研究均因招募被试者缓慢而提前结束[152,153]。FFCD试验计划入组200例患者，随机分配173例患者至肝切除术后行6个月5-氟尿嘧啶和亚叶酸全身化疗(2种药物均连用5日，一月1次，共6个月)组或术后单纯观察组[153]。5年时，接受化疗患者的无疾病生存率(主要研究终点)更高，且有统计学意义(5年时34% vs 27%)，但生存率仅有提高的趋势(51% vs 41%)。 EORTC试验应用了相同的化疗方案，但没有单独发表结果。在一个对这两项试验的联合分析中(总共278例患者)，中位无进展生存期(28个月 vs 19个月，P=0.058)和中位总体生存期(62个月 vs 47个月)间的差异尽管可能有临床意义，但没有统计学意义[152]。 这些数据为这个人群切除术后辅助化疗获益提供了原理上的证据。然而，这些试验中应用的化疗用现代的标准看被认为不够好。对不可切除的mCRC患者而言，新的药物如奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗和西妥昔单抗的引入能将中位生存期由6-7个月明显延长至20-24个月。 (参见“转移性结直肠癌的全身化疗：已完成的临床试验”) 关于结直肠癌肝转移切除术后应用这些现代化疗方案获益的随机试验数据比较有限[108,154]： ●EORTC的一项随机试验对肝转移灶初始可切除的患者的围手术期FOLFOX化疗(术前术后各6个周期)相比于单纯观察的效果进行了评估。结果显示，在3年疾病无进展生存率方面，化疗相比单纯手术有提高的趋势[108]。(参见上文‘初始可切除病变’) ●一项多中心试验对5-氟尿嘧啶和亚叶酸基础上加用伊立替康的益处进行了研究，321例单纯肝转移的结直肠癌患者进行完全手术切除后，被随机分为每2周1次短期输注5-氟尿嘧啶加亚叶酸，持续治疗24周，或以上药物同时联合伊立替康(180mg/m2，每2周1次；持续24周)[154]。在中位随访42个月时，加用伊立替康组的无病生存期无明显优势(中位时间25个月 vs 22个月)。 ●EORTC的一项随机试验探讨了使用西妥昔单抗的益处，该项试验评价了肝转移灶初始可切除的患者采用围手术期奥沙利铂加氟嘧啶化疗联合或不联合西妥昔单抗(术前术后各12周)的效果。在2013年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会上报道的初步报告中，加用西妥昔单抗引起疾病无进展生存情况明显更差。考虑到这些数据以及Ⅱ或Ⅲ期结肠癌患者中使用西妥昔单抗辅助治疗缺乏益处，因此在此种情况下不推荐使用西妥昔单抗。 (参见“Ⅲ期(淋巴结阳性)结肠癌切除术后的辅助治疗”，关于‘西妥昔单抗’一节) 尽管数据贫乏，NCCN最新指南推荐，结直肠癌肝转移切除术的患者在围手术期进行总共6个月有活性的全身化疗方案治疗。据最新可用资料提示，辅助应用伊立替康联合5-氟尿嘧啶、西妥昔单抗和贝伐珠单抗缺乏获益，我们认为不应选择FOLFIRI和任何含西妥昔单抗或贝伐珠单抗的方案。我们及其他机构(包括NCCN)认为，单纯FOLFOX(表 7)或XELOX(表 8)是这组患者的首选方案[156]。 局部治疗 — 进行了可能的根治性切除术后的患者，超过一半复发的主要位置仍为肝脏。以上观察，加上5-氟尿嘧啶为基础的全身辅助化疗在淋巴结阳性结肠癌患者中有被证明有效，这引起了研究者对局部治疗的研究。 单纯肝动脉内化疗 — 肝转移灶主要由肝动脉供血为转移灶切除术后实施局部肝动脉内化疗提供了理论依据。 尽管病例数小于40例的小型随机研究结果初期令人振奋[157,158]，但大型随机对照试验的结果却令人失望。一项美国协作组研究将单发或多发肝转移灶可切除的患者随机分至单纯手术组或手术联合肝动脉内氟尿苷组，结果显示，患者招募不足以探讨辅助治疗的效用[159]。 随后的德国试验在期中分析提示肝动脉内治疗的结局更差后提前终止[160]。这项随机研究比较了226例结直肠癌肝转移切除术后，使用肝动脉内5-氟尿嘧啶加亚叶酸和不应用治疗的效果。结果显示，治疗组患者中位生存期更短(35个月 vs 41个月)，两组肿瘤进展中位时间相似(14.2个月 vs 13.7个月)。 很多患者在肝外进展的现象使人着力于以5-FU为基础的局部治疗和全身化疗联合应用。 肝动脉内化疗联合全身治疗 — 一项协作组研究，将完全性切除的患者随机分为术后观察和肝动脉内氟尿苷联合输注5-氟尿嘧啶；这项研究评估了全身化疗联合肝动脉内化疗的益处。不幸的是，9年中仅招募到109例患者[161]。最终分析仅限于75例合格病例(对照组45例和化疗组30例)，全身化疗联合局部治疗使得疾病复发时间明显更长，并具有更高的4年无肝脏复发生存率(67% vs 43%)和总体无复发生存率(46% vs 25%)。然而，在中位总生存期方面无益处。 另一项纳入了156例mCRC患者的研究应用了稍有不同的治疗方案；患者在肝转移灶切除术后随机接受6个月亚叶酸和5-氟尿嘧啶全身化疗或6个周期肝动脉内氟尿苷联合全身亚叶酸和5-氟尿嘧啶治疗[162]。联合治疗使得2年生存率(86% vs 72%)和2年肝内肿瘤无复发率(90% vs 60%)明显增高。 这项病例系列研究后来的随访时间超过10年报告提示，获益可能仅限于单纯切除术后复发风险最高的亚组患者[163]。通过使用Fong等人定义的临床风险评分(下列因素每项计1分：原发灶淋巴结阳性、从原发病到转移病变之间的无病生存期小于12个月、肝转移灶超过1个、最大肝脏肿瘤大于5cm和癌胚抗原水平大于200ng/mL[12])发现，对于临床风险评分在0-2分的患者，联合治疗较单纯手术没有明显改善生存时间(两组中位生存时间均为83个月)。然而，对于临床风险评分3-5分的患者，联合治疗能明显改善结局(中位生存时间60个月 vs 38个月，10年生存率39% vs 16%)。这个病例系列研究证明了，一些患者在富有经验的中心进行肝脏切除术达到的多好的结局，局部治疗能改善肝脏肿瘤的控制率。 更新近的研究正在探索联合应用肝动脉内化疗和静脉用伊立替康或奥沙利铂的方案[164,165]。尽管治疗可耐受且早期结果令人振奋，但治疗有益的最终证据需要进行随机对照试验。NSABP C-09就是这样的临床试验且正在进行中，比较了在结直肠癌肝转移灶切除术后，单纯全身应用卡培他滨加奥沙利铂或以上方案与肝动脉内氟尿苷交替应用。 肝转移切除术后常规应用肝动脉内化疗尚未被广泛接受。肝动脉内泵的置入增加了手术的复杂程度，在一项病例系列研究中，随机接受局部联合全身化疗的患者，仅19%完成了医生开具的疗程[162]。通过肝动脉内释放的氟尿苷导致肝胆毒性和现代全身化疗方案的高反应率，这两点将限制肝切除术后肝动脉内化疗的应用。 (参见“肝病患者的化疗肝毒性和剂量调整”，关于‘氟尿苷’一节) 然而，NCCN最新指南表明，在这种治疗的手术和内科方面均有经验的机构中，肝切除术后应用肝动脉灌注联合或不联合全身5-氟尿嘧啶和亚叶酸是合理的方法。 肝动脉内化疗加其他局部治疗 — 其他研究者正在探索以肝动脉内氟脲苷为基础的化疗结合肝转移灶部分减瘤术的作用，部分减瘤术通过外科切除术或冷冻手术来完成[166]。在这些初步研究获得结果之前，在这些患者中应用肝动脉内化疗应仍认为是试验性的。 门静脉输注 — 因为肝动脉内氟尿苷有胆管硬化的风险，所以门静脉给药方式被探讨作为一个替代选择(参见“结直肠癌肝转移的非手术局部治疗方案”，关于‘优化化疗方案’一节)。可探测的转移灶90%的血供来自肝动脉，而微小肝转移灶(与胆管树)的血供主要依赖门静脉。像肝动脉灌注一样，门静脉灌注(portal vein infusion, PVI)具有明显增加局部药物暴露的优势。 在美国希望之城(City of Hope)医疗中心进行的2项试验中，评估了单纯肝转移的病灶切除术或射频治疗后辅助采用PVI氟尿苷的可能获益情况[167]。全身给予5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合PVI氟尿苷，后者连用14日后休息14日，剂量约为肝动脉内使用氟尿苷的2倍。尽管药物诱导性肝毒性发生率低，但总体生存率和无病生存率(3年时分别为42%和19%)比肝转移切除术后应用肝动脉内氟尿苷联合全身5-氟尿嘧啶加亚叶酸所报道的稍低[161,162]。因此，该治疗方法的作用似乎有限。 肝脏放疗 — 外照射和通过钇标记微球体的内放疗的应用将会单独详细讨论。 (参见“结直肠癌肝转移的非手术局部治疗方案”) 转移灶切除术后的监测 — 推荐进行结直肠癌原发灶切除术后监测，目的是辨别通过进一步外科干预可能根治的患者以及筛查第二原发癌症和息肉。 (参见“结直肠癌切除术后监测”) 大部分单纯肝转移结直肠癌患者切除术后，会有肝脏和肺部病灶的复发，进一步手术切除可能会治疗这些复发病灶。 (参见“肺转移灶的外科切除：各种组织学的结局”和“肺转移灶的外科切除：各种组织学的结局”，关于‘结直肠癌’一节) 肝脏是约35%-40%的患者唯一的复发部位[10,168,169]。二次复发肝切除术后5年生存率可高达43%，具有可接受的并发症发病率和围手术期死亡率。 (参见下文‘复发性转移病灶再次切除术’) 有关mCRC肝切除术后最佳随访策略的依据有限[170,171]，2013年ASCO关于结直肠癌术后最新监测指南得出结论认为，对这组患者还无法制定具体推荐[172]。然而，NCCN共识指南推荐，对于通过手术达到无疾病证据(no evidence of disease, NED)的Ⅳ期患者使用下面的随访监测策略： ●前2年每3-6个月进行1次癌胚抗原检查，随后3年每6个月检查1次 ●前2年每3-6个月进行1次胸/腹和盆部的CT检查，随后每6-12个月检查1次，总计5年 ●1年时行结肠镜检查，如果3年时未发现进展性腺瘤，则每5年复查1次；如果发现进展性腺瘤，则1年时复查 我们同意上述推荐。然而，仅在认为患者是再次行潜在根治性切除术的合适人选时，术后监测才是必须的。 下面的报告探讨了基于CT检查的随访对发现可切除复发病灶的影响： ●一项回顾性研究纳入了14年里在一个机构进行单纯结直肠癌肝转移切除术的705例患者[169]。所有患者随访监测方法相似，监测包括：在3、6、12、18和24个月时进行门诊检查，随后每年1次门诊，每次门诊均检测癌胚抗原和癌抗原(cancer antigen, CA)19-9水平。另外，所有患者前2年每3个月进行1次胸、腹和盆部CT检查，随后3年每隔6个月检查1次，第6-10年每年检查1次。 ●另一项探讨了检测结直肠癌肝转移切除术后复发的病例系列研究报道，复发疾病中有23%通过癌胚抗原升高发现而缺乏常规影像检查阳性表现，46%通过癌胚抗原升高同时有影像学上阳性表现，31%通过单纯影像学阳性发现[171]。 复发性转移病灶再次切除术 — 尽管尚无随机试验证实其益处，但可能考虑在一般状况和日常生活活动能力良好、没有肝外病变的肝内复发特定患者中进行再次肝切除术。在一些报道的病例系列研究中，围手术期死亡率低于5%，在2-5年时总体生存率20%-43%(表 9)[16,49,173-186]。 术后无疾病复发间隔时间超过一年的患者，进行再次切除的结局似乎更好[169,175]。其他与不良结局有关的因素包括：初次肝转移灶行同时性切除和第2次肝切除术时存在多发病灶[176,177,181]。 患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。 以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。) ●基础篇(参见“患者教育：结肠和直肠癌(基础篇)”) ●高级篇(参见“Patient education: Colon and rectal cancer (Beyond the Basics)”和“Patient education: Colorectal cancer treatment; metastatic cancer (Beyond the Basics)”) 总结与推荐 ●单纯肝转移性结直肠癌(mCRC)患者的唯一可能治愈的措施是外科切除术。被恰当选出的、转移灶小于或等于4个的患者，5年无复发生存率平均为30%；在至少4个当代的病例系列研究中，5年总体生存率约为58%。(参见上文‘手术切除’) ·有累及肝总动脉、肝总管或胆总管，或者门静脉主干的影像学证据。 ·肝受累范围过广(＞70%，超过6个段(图 1)，或所有3个肝静脉受累) ·预计术后剩余肝脏储备不足 ●集成的正电子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)在选择手术最佳人选方面的作用尚未明确。然而，在获得包括加拿大试验长期随访结果的进一步数据前[54]，我们赞同美国国家综合癌症网络NCCN指南；该指南推荐使用正电子发射计算机断层扫描(PET)对似乎存在潜在手术可根治的转移性结直肠癌(mCRC)患者进行分期。一个重要的警告是，在这种情况下正电子发射计算机断层扫描(PET)结果可能是不可靠的，尤其是化疗后。 (参见上文‘正电子发射计算机断层扫描’) ●我们建议不应用临床风险评分选择进行诊断性腹腔镜检查的患者(Grade 2C)。我们只有在下面情况进行初始的诊断性腹腔镜检查：根据术前放射影像学检查怀疑小体积癌症扩散的患者，以及腹腔内转移风险高的其他特定患者(例如，患者有原发灶和转移灶的异时性出现，并且存在多个对化疗无反应的肝转移病灶)。 (参见上文‘选择进行诊断性腹腔镜检查的患者’) ●如果肝转移灶具有潜在可切除性，我们建议对转移灶在4个及以下且健康状况良好的患者，直接手术切除而非先行化疗，除非期望化疗后肿瘤缩小以使手术难度明显降低(Grade 2B)。对于一般状况和日常生活活动能力良好的患者，如果有4个以上转移灶(除非所有病灶在一叶上)、放射影像学上怀疑肝门淋巴结受累，或左右两叶疾病(即肿瘤同时累及左半和右半肝的任何节段)，我们建议先行全身化疗再行手术重新评估(Grade 2C)。(参见上文‘初始可切除病变’) ●初始不能切除的肝转移患者先行化疗是合理选择。而能够降低转移灶的分期，使真正转移灶不能切除的患者通过化疗转化为可切除病灶的可能性仅有10%-15%。另外，术前更长时间的化疗增加肝毒性和术后并发症的可能。 ●对于初次就诊时就有肝转移的患者，行肝脏切除术的最佳时机尚不明确。我们建议同期手术，如果可行(Grade 2C)。如不可行，肝转移灶切除术可以在原发灶切除术后6-8周进行。 (参见上文‘转移患者肝切除术的时机’) ●肝转移灶完全切除术后的最佳术后治疗策略不明确。目前缺乏发表了的随机试验来指导转移灶切除术后的临床实践，我们建议完成6个月含奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的全身化疗(Grade 2C)。我们推荐不在这些患者中应用伊立替康为基础的方案(Grade 1B)。(参见上文‘肝转移切除术后的治疗’) ●对于治疗后达到无病生存的患者，如果考虑患者仍为可能的再次根治性切除术的合适人选，治疗后必须随访监测。治疗后随访监测策略的共识指南推荐可在美国国家综合癌症网络NCCN中获得。 (参见上文‘转移灶切除术后的监测’) |
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