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★冲锋献阵★ 简 介 静脉血栓栓塞症（VTE）是三大急性心血管综合征之一。在上世纪，对于VTE风险增加的住院患者，采取了肠外肝素预防性治疗。后来，经过临床试验后，对因子Xa或凝血酶具有直接抑制作用的非维生素K拮抗剂的口服抗凝剂（NOACs），被批准用于髋关节或膝关节置换患者，并越来越广泛应用于临床。2014年10月13日，世界血栓日介绍了世界范围内VTE的疾病负担。随着人口数量的增大和寿命的延长，此疾病的发病率将可能不断上升。在高危人群中合理预防VTE，以抵消肥胖症、久坐、高龄、癌症更长期存活以及更频繁和更复杂的内科和外科手术引起的血栓是极其重要的。可用压缩超声检查（CUS）检测深静脉血栓形成（DVT），并通过计算机断层扫描（CT）证实肺栓塞（PE），从而简化诊断工具。然而，在谨慎使用医疗保健资源的情况下，诊断的速度和准确性是一个挑战。一旦检测到DVT或PE，我们就可以为患者提供更安全、更方便的抗凝治疗。非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOACs）的使用目前正在成为大部分VTE患者的标准抗凝策略。一小部分患有肢体或危及生命的VTE的患者需要更多的有创侵入性诊治手段，这往往需要更高更专业的知识和资源。本文将重新审视上个世纪在预防、诊断和治疗VTE方面取得的进展，并尝试展望未来。 静脉血栓栓塞预防的漫漫长路：早期阶段
血栓的预防可追溯到1899年，当时瑞典外科医生K.G.Lennander指出，伴随轻度弹性压缩，水合作用通常可以保持足够的血液循环。同时代的几位外科医生也指出，移植术后早期预防血栓很重要，但这种简单的观点直到40年后才引起关注。1937年瑞典的Craford和加拿大的Murray描述了肝素可以分别预防心脏手术和创伤后的血栓形成，截止到目前，肝素已经广泛应用于临床。在1945年有报道，原型维生素K拮抗剂（VKA），双香豆素（dicoumarol），被用来为148例术后患者抗血栓，是有效的预防药剂。1959年，英国伯明翰的Sevitt和Gallagher发表了可能为第一个经尸检证实的、主要成果为关于预防急性致命性肺动脉栓塞的VTE控制性试验。在瑞典，甜菜加工过程中所产生的葡聚糖，作为血浆前体、外周血流增强剂和血栓预防剂被开发出来，几十年来一直在斯堪的纳维亚使用。
在1942年和1950年两次指出，肝素的常规用量要远小于VTE的治疗量，小剂量肝素的临床试验由V.V.Kakkar率先开展，从1971年对53例疝气手术患者的研究开始，125I-纤维蛋白原吸收试验检测到的DVT发生率从26％降至4％。加入低剂量肝素二氢麦角胺，通过其血管作用改善了合并血液的静脉排空，提高了预防效果。在1976年的一项研究中，将52例全髋关节置换患者随机分配至单独使用低剂量肝素组和平行组作为对照组，DVT用125I-胰岛素摄取试验或静脉造影检查发现16％、32％和69%。低分子肝素（LMWH）比普通肝素具有更长的半衰期和更好的自发吸收以及更少的与血浆蛋白和血小板的结合，因此与普通肝素每天注射2-3次相比，LMWH每天只注射一次即可。1982年第一次发表了一项随机试验预防性治疗的结果，比较了腹部大手术后每天注射一次和两次的LMWH。证明每日注射一次是有效和安全的。基于对许多外科和医疗类型患者有利的研究结果，这种方式被广泛认可。 水蛭素衍生物（hirudin derivatives）预防不稳定型心绞痛冠状动脉血栓形成或全髋关节置换DVT的研究结果出现于1994年，或许是出于经济原因，这些药物未曾普及。同样，在本世纪的前十年中，戊多糖磺达肝癸钠仍然是与抗凝血酶结合的肝素的最小实体，经研究后被广泛应用，但因为成本通常是LMWH的三倍，所以使用有限。然而，与LMWH相比，磺达肝癸钠在伴有严重出血风险的急性冠状动脉综合征的治疗上，其疗效/风险比表现的更好，并且，与肝素或LMWH相比更适合用于肝素诱导的血小板减少症。有关预防静脉血栓栓塞症的方法的历史沿革见图1。 图1：透视预防静脉血栓栓塞方法的历史。 目前状况
对Xa因子或凝血酶具有直接抑制作用的口服抗凝药的临床试验已经在整形外科、医疗病人和癌症患者中广泛开展，并在过去的十年里被批准用于预防髋关节或膝关节置换术后的VTE预防。这些NOACs正在慢慢地侵蚀LMWH的市场份额。
部分患者年龄偏大还具有多种合并症，情况较为复杂。对于血栓形成风险偏高的和偏低的患者都普遍存在预防性抗凝药物剂量应用不足的情况，以至于患者血栓风险继续恶化，出院后行动能力下降，持续存在VTE的高风险。最近对类似的患者进行延期预防的试验，实验结果显示风险比没有明显改善。 前 瞻 在医院认证、绩效和循证实践的约束引导下，指南的遵守变得越来越重要。由此可以预判，VTE的预防将越来越规范。电子设备的普及使得临床预测规则和风险评分更好的应用于患者的个体化预防。正在进行的研究将证实：正常住院患者和门诊化疗患者，哪个对延长预防VTE用药有最大的获益。NOACs将在许多类型的手术或创伤中进行研究，并且此后很可能会替代注射用预防剂。鉴于NOACs的便利性，我们也可以预见几种适应症的预防时间会更长。 这些乐观的观点是否会导致静脉血栓栓塞减少是难以预测的。随着年龄的增长，疾病和治疗的复杂性增加，血栓形成的风险也随之增加，即使采取预防措施，也时常会出现突发事件。在病情简单的患者中，我们可能会看到血栓栓塞症的减少，而在以前可能无法存活的患者中，我们将会看到更多的血栓情况出现。
诊断模式和定义的演变
直到20世纪70年代，仍没有统一的临床诊断标准，很多医院虽然进行了DVT的诊断工作，但并不顺利。由于VTE的体征和症状是非特异性的，因此大量临床疑似形成静脉血栓的患者被误诊。实际诊治过程中也是问题多多，只有少数病人因进行影像学检查确实有VTE而转诊，客观上就需要一个明确的诊断方法。在过去的20年中，为了避免不必要的检查，根据贝叶斯定理提高其准确性，对疑似VTE患者推荐的诊断方法是基于对临床数据、实验室和影像学检查的整合。
预测临床概率评估
目前，经验较少的医生也可以应用多个考核指标精准的评估临床血栓风险，而且这些指标已经普遍应用于临床。Wells的DVT规则于1997年首次发表，并将五个提示DVT、三个危险因素和一个负面变量的预警结合起来，得出一个评分用于估计DVT存在的可能性。此研究可观察到假阴性和假阳性显像检查率的下降。韦尔斯规则后来进行了改进，增加了一个记录DVT病史的变量。对于疑似PE的患者也制定了Wells规则，这与日内瓦评分一起代表了在这种情况下最好的临床概率评分（表1-3）。大量实践证明，这些评分结果推动患者直接进行影像检查或等待D-二聚体测量的结果以排除VTE而不需要再进行过多的检查。值得注意的是，所有这些评分和规则都已经在门诊患者中得到了完善和验证，然而有研究表明住院患者不能用此方法完全排除VTE。 表 1: 疑似DVT患者的Wells评分规则 表2：疑似PE患者的Wells评分规则 表3：怀疑PE患者的日内瓦评分规则 生化分析 D-二聚体是交联纤维蛋白降解的产物，绝大多数的实验室都可以检测。在过去25年，几乎所有的研究都一致表明，其对临床上早期疑似VTE的阴性预测的安全性和准确性均较高。最近，D-二聚体也被建议作为一个独立的检查，阴性时可排除PE。定量ELISA或ELISA衍生的D-二聚体的测定灵敏度高于定量乳胶衍生测定和全血凝集测定。最近，与年龄相关的D二聚体的校验值已被认可，并表现出对PE测试准确性的提高。正在进行的研究旨在对疑似DVT患者的诊断确认。当D-二聚体的临床检测结果不低和/或水平升高时，患者应参照影像学检查。
影像检查
静脉造影和肺血管造影分别代表了DVT和PE的参考诊断标准，但它们在临床实践中的使用一直受到其成本和射线辐射（invasiveness）的限制。
在超声检查成为VTE首选的影像学检查之前，阻抗体积描记法（impedance plethysmography）以及其他体积描记技术，如应变计、气压体积描记法和125I-纤维蛋白原扫描被用于临床。1974年引入的阻抗体积描记技术对下肢近端静脉闭塞性血栓敏感、特异，但对远端DVT或非闭塞性近端DVT不敏感。 125I-纤维蛋白原腿扫描作为临床疑似DVT患者的诊断试验存在局限性，主要用于无症状术后患者的筛查。然而，这项试验与IPG的联合应用显示出高灵敏度和高特异性，尤其是针对怀疑复发DVT的患者。
目前最常用的成像检查方法是加压超声成像（Compression ultrasonography）检查，因为其准确、简单、可重复和相对便宜。多普勒分析的增加并不会提高检查的整体准确性。CUS可以局限于近端静脉（即股静脉和腘静脉），或者可以延伸到远端静脉（腘静脉下方）。局部CUS比全面CUS更简单、更快、更易重复，但灵敏度较低，因此需要5-7天后重复检测以安全排除DVT。全面CUS需要更多经验丰富的操作员和更高级的设备，但经过一次评估即可得到肯定的结论。全面CUS的使诊断远端孤立的血块变为可能，并不需要抗凝治疗。两个超声图像策略在两个随机对照试验中直接比较显示出相似的准确性。最近，已经提出了两种策略有机结合，其中具有D-二聚体阳性或具有临床高危险因素之一的患者进行局部CUS，而同时具有高D-二聚体和临床高危险因素的患者进行全面CUS。这种策略安全地避免了CUS的重复检查并减少了更多的全面CUS的检查。最近的研究也提示了在这种情况下CT和磁共振成像（MRI）的潜在作用。CT是诊断盆腔或下腔静脉DVT的重要诊断工具，而MRI在早期诊断中表现出高准确性，可以根据不同的患者进行选择。未来的研究需要进一步确认这些检查的应用是否得当。 图片2：一位35岁女性患有严重呼吸困难但呈现稳定血流动力学的CT断层肺血管造影。 A巨大的，几乎完全的右肺动脉血栓栓塞（白色箭头）。 B左肺动脉也存在大血栓（白色箭头）; 注意清晰的右冠状动脉（RCA）和左冠状动脉（LCA）回旋支的图像，两者似乎都是正常的。 C三维图像显示右肺弥漫性（反射）通气不足; 可观察到肺梗塞（深灰色箭头）。 D三维图像可清楚观察肺动脉及其分支，证实右肺动脉几乎完全闭塞（白色箭头）。 通气/灌注（或仅灌注）扫描一直被用于疑似PE患者的标准诊断。该检查被证明具有高敏感性，但是存在众多的不确定因素致使准确性偏低（即，低和中等可能性）。另外，进行通气/灌注扫描通常有一定难度。正因如此，在过去的15年里，CT肺血管造影（CTPA）扫描已经迅速成为这些患者的首要影像学检查。由于技术的不断进步，CTPA得到了广泛的应用，并且越来越精确。即便只进行CTPA检查，也可以达到99％左右的阴性预测值（图2）。然而，在过去几年，CTPA在急诊室的广泛使用引起了人们的关注，因为许多低PE预测概率的患者接触了不必要的放射线。另外，CTPA对特微小凝块检测的作用，还有待于进一步的研究。最近的研究表明，CTPA常常过度用于PE的诊断，，特别是对于独立或位于亚段动脉的PE，放射科医师之间的分歧（约50％）比较高。呼吸运动伪影和射束硬化伪影是误诊最常见的原因。V / Q扫描仍然是怀孕患者的一个重要的选择，更确切的说，是育龄妇女避免接触辐射，以及严重肾功能不全或对造影剂过敏的患者的重要选择。为了克服这些局限性，替代性的诊断策略逐渐被提出来，最近的研究已经表明MRI在这方面具有潜在的应用价值。研究也集中在这种情况下的单光子发射CT，但其临床应用价值仍需要进一步的研究来证实。 继续优化再灌注和抗凝治疗溶栓和其他再灌注选择
血栓溶栓剂被用于治疗急性PE已接近半个世纪。1971年，米勒等人观察到链激酶（SK）输注超过72小时，导致肺动脉压显著下降，并在前3天内PE的严重程度指数升高。随后，一些随机试验也证实了这些发现。第一项是尿激酶肺栓塞试验（UPET），该试验招募了160例患者，迄今仍是急性肺栓塞最大的溶栓试验之一。二十年后，Goldhaber等进行了另一项标志性试验，比较了101例患者中阿替普酶（100 mg输注2小时）与单独使用肝素的效果；通过24小时超声心动图随访评估右心室功能的快速改善，并且在阿替普酶组中显示PE未复发。
目前，静脉溶栓仍然是治疗PE高风险的主要手段。除了紧急情况之外，溶栓治疗还应考虑到大出血的风险，特别应考虑到PE的致命性或颅内出血时，这种风险几乎比单独使用肝素抗凝治疗的高出三倍。在这种微妙的平衡下，血压正常的急性中或低风险的PE不可能从日常使用全身溶栓治疗中受益，而有效抗凝被视为应急治疗，这种治疗只应是在血流动力学失代偿的情况下采取的措施。这一策略得到了肺栓塞溶栓治疗（PEITHO）的支持，该试验比较了1006例急性PE和右心功能不全患者使用替奈普酶（加肝素）和安慰剂（加肝素） 心肌肌钙蛋白检测；在这个“中高风险”组中，血栓溶解的临床益处被颅内和其他主要出血并发症所抵消。
新的再灌注治疗方法可能有助于达到类似的疗效，同时最大限度地降低了全身全剂量溶栓引起的相关的出血风险。小规模的研究初步表明降低全身溶栓的剂量可能是提高安全性同时保持治疗效果的一种选择。在介入治疗前，导管引导的超声辅助小剂量溶栓已被提议作为清除肺静脉（或近端静脉）血栓的一种选择。来自PE的两个中心介入试验的数据，59例患者的一项随机对照研究，以及150例患者的前瞻性单臂研究支持疗效，尤其是安全性（颅内或其他危及生命的出血）。还需要进一步的确证的是，对于明显或即将发生血流动力学失代偿的患者，血栓清除和右心室压力超负荷的缓解是否足够快，以及是否真的需要使用超声进行验证，使血栓溶解剂最大限度地渗入血栓。
包括PE的小鼠模型在内的实验研究已经在剪切激活的纳米治疗学上产生了有趣的数据，即通过静脉给药的纳米颗粒在局部阻塞（肺）血管部位局部递送组织纤溶酶原激活剂。早期的文献可能决定这种方法是否能成为优化未来溶栓疗效和安全性的选择。 抗凝药物和治疗方案
早在1960年，一项控制性试验证实了急性静脉血栓栓塞症患者即刻抗凝治疗的益处（与未治疗相比）。几十年来，最初用非肠道抗凝剂治疗（开始时未分化的肝素，同时大部分由LMWH或21世纪初以来的合成五糖磺达肝素代替），其次是VKA代表抗凝治疗的金标准的VTE。这一战略仍然有效，并纳入目前的指导方针建议。然而，在过去的十年中，两类NOACs被批准用于急性PE的治疗和二级预防：三种Xa直接抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依托沙班）和一种凝血酶直接抑制剂（达比加群酯）。 大型三期临床试验表明，这些药物在疗效结果方面并不劣于上述“标准”治疗，而其安全性总体上优于对照组，尤其是对于出血严重的情况。因此，NOACs逐渐成为VTE抗凝治疗的新标准。
何时是VTE首发后最佳的抗凝时间呢？VTE复发率高，特别是在停止抗凝治疗后，长期以来已得到广泛认可。 20多年前，一项具有里程碑意义的随机对照试验显示6个月的治疗优于6周的抗凝治疗。然而，后来的研究未能证实前三个月超过口服抗凝治疗的“净”量的临床益处，主要是由于慢性VKA治疗出现的出血并发症。这些怀疑导致了一个臭名昭著的“时间抗性”的共识，认为第一次VTE发作后的抗凝治疗时间应至少覆盖三个月，但超过这一时期的延长时间应根据具体情况确定。到目前为止，关于个体基线或随访参数的影响和相对权重作为复发风险的预测因子，仍然存在不确定性，缺乏有效的，经过外部验证的VTE复发和/或出血评分，这可能有助于我们评估个体患者的风险以及继续治疗的效益比。最近的研究表明，使用NOACs（90）延长（超过前6个月）抗凝治疗可以安全的满意的解决这个难题，而且与目前基于VKA的治疗方案相一致。因此，不出所料，我们已经目睹了针对继发性VTE预防越来越长或“无限期”的抗凝期的趋势。对达比加群或Xa因子抑制剂逆转剂的研发可能进一步支持这种模式转变，消除长期抗凝的心理障碍。
表4：针对特定患者人群的持续试验以及NOACs可能的新的或扩展的适应症，用于治疗或二级预防深静脉血栓形成或肺栓塞 DVT =深静脉血栓形成; NOAC =非维生素K依赖性口服抗凝血剂; PE =肺栓塞; VTE =静脉血栓栓塞 研究缩写：ASTRO-APS =阿哌沙班用于抗磷脂综合征患者的二线预防治疗; HoT-PE =家庭治疗低风险肺栓塞患者; MERCURY PE =利伐沙班抢救急诊肺栓塞的临床试验 PEITHO-2 =肺栓塞国际试验-2; RAMBLE =利伐沙班vs阿哌沙班治疗月经失血; RIDTS = 利伐沙班用于治疗症状性孤立性远端深静脉血栓形成; RIVASVT-100 = 利伐沙班用于治疗内脏静脉血栓形成; SELECT-D =具有静脉血栓栓塞复发风险的癌症患者的抗凝治疗; TRAPS =利伐沙班在高风险抗磷脂综合征患者中的试验; VERDICT =肾功能受损患者和直接口服抗凝剂中的V血栓栓塞症。 表4总结了在特定患者人群中使用NOACs的主要进行中的试验。这些研究集中在优化罕见部位静脉血栓形成或远端DVT患者以及中低危PE患者的管理。此外，他们正在调查NOACs在特定患者人群中的有效性和安全性，特别是癌症、肾功能不全或抗磷脂综合征患者。 寻找理想的抗凝剂，既可以发挥抗血栓作用，又不会阻止止血，从而避免严重的出血并发症。凝血因子XI和XII和（可能程度较轻）可激活的纤维蛋白溶解抑制剂（TAFI）a已被确定为有希望的靶标，目前正在进行实验研究，或者已经处于临床试验的不同阶段（表5）。这些研究的结果与许多NOACs试验（表4）并行进行，这些研究的结果将决定哪些药物能够进入“NOACs后时代”，以及在未来的岁月里，它们是否会成为抗血栓治疗的又一突破。 表5：预防和治疗VTE的潜在的未来抗凝剂
结 论 上个世纪，我们在预防、诊断和治疗VTE方面取得了重大进展。高风险住院患者需要预防静脉血栓栓塞（VTE）的建立是在坚实的科学基础上进行的，使用有效和安全的抗凝药物可显着降低与PE相关的死亡率。目前，对于某些患者群体而言，最佳的预防策略已经得到很好的界定，但在其他领域，包括住院患者和门诊患者，仍然需要进一步的调查。怀疑VTE的诊断方法现在基于先进的影像技术，能够识别周边血管中非常小的血块。然而，诊断缺陷仍然存在，正如200多年前的理论就已提出来的观点，临床评估的整合至关重要。最后，我们的治疗设备的发展大大简化了VTE的管理，逐步改善了治疗结果。目前正在研究新的分子靶标，以寻求对止血和出血都没有（或最小的）风险的下一代抗凝剂。 优化私人订制的、风险调整后的VTE治疗策略将继续成为未来几年的首要任务之一。
参考文献：SamSchulman; Walter Ageno; Stavros V. Konstantinides. Venousthromboembolism: Past, present and future. Thrombosis & Haemostasis . 2017 , 117 (7) :1219. 水彩配图：子陌 编辑推送：大树
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