胰岛素 胰岛素促泌剂：疗效与安全能否兼得?

在这个病例中，是该停用格列美脲，还是继续保留在治疗方案中? 

作者丨徐乃佳

来源丨医学界内分泌频道

 

病例速览

患者女，55岁，2型糖尿病病史6年，因“血糖控制不佳半年”就诊。

近5年使用格列美脲 二甲双胍控制血糖达标，但近半年血糖升高；

滴定药物剂量（格列美脲6mg/d，二甲双胍2000mg/d）后血糖未达标，

FPG 9.8-11.0mmol/L，

2hPPG12.2-14.0mmol/L，

HbA_1c 9.1%，

偶有口干乏力症状，无其它不适。

既往高血压病史，口服缬沙坦、阿司匹林等。

查体BMI 24.7kg/m²，未见其它阳性体征。

根据患者血糖目标及并发症等个体化因素，拟加用基础胰岛素治疗。

 

问题来了：

格列美脲是停用还是继续保留在治疗方案?

胰岛素促泌剂包括磺脲类（SUs）和格列奈类（glinides），广泛用于2型糖尿病的高血糖治疗。在胰岛素促泌剂单药或联合其它口服降糖药物治疗后，血糖未达标时，则要考虑起始胰岛素治疗。而对于使用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者，临床中也要考虑口服降糖药的调整。

那么，胰岛素是否可以联合胰岛素促泌剂作为治疗方案？降糖效力如何？ 胰岛素与胰岛素促泌剂均可增加体重、引发低血糖，联用的短期安全性（低血糖、体重）与长期安全性（心血管安全性）如何？

说到底，它们联用后，疗效与安全是否兼得?

 

基础胰岛素 胰岛素促泌剂：

指南说“YES”

 

目前国内临床使用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素和长效人胰岛素类似物。理论上讲，它们与促泌剂联用，能更好地解决患者胰岛素分泌不足的缺陷。

2017版《中国2型糖尿病防治指南》建议，已经使用口服降糖药（OADs）的2型糖尿病患者，起始基础胰岛素后，不必停用胰岛素促泌剂等OADs。

2017年《成人２型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》认为，基础胰岛素联合包括胰岛素促泌剂在内的OADs，可作为起始降糖治疗措施。

2018年美国糖尿病协会（ADA）、美国临床内分泌医生协会（AACE）/ 美国内分泌学院（ACE）糖尿病指南，以及2015年 ADA / EASD（欧洲糖尿病研究协会）高血糖管理立场声明均指出，基础胰岛素 胰岛素促泌剂模式可作为单药治疗不达标，进行二联或三联治疗时的选择方案之一。

 

中效胰岛素具有明显峰值，低血糖发生的风险相对高；长效人胰岛素类似物能更好地模拟生理性胰岛素分泌，平稳无峰，减少低血糖风险。后者与胰岛素促泌剂联用疗效与安全性更佳。对于餐后高血糖为主的患者，可搭配短效SUs或glinides，空腹与餐后血糖皆高者，搭配中长效SUs。

 

预混胰岛素 胰岛素促泌剂：

指南意见不一

2018年ADA指南建议，一旦使用超越基础胰岛素的更复杂的胰岛素注射方案（指南中预混胰岛素2-3次/d或餐时 基础胰岛素注射），应该停用SUs。但未提及如何处置glinides。

 

2017版中国指南建议，每日2-3次预混胰岛素等多次胰岛素治疗时，停用胰岛素促泌剂。但每日1次预混胰岛素可作为起始胰岛素的治疗方案（美国指南均未对此方案推荐），运用于二联或三联治疗时可考虑选择联合胰岛素促泌剂。

疗效与安全，能否兼得

指南并非面面俱到，有些内容论述并不清晰，比如胰岛素联用促泌剂的疗效性与安全性究竟如何，促泌剂应该如何选择等。通过检索文献，或许可从相关研究得到启示(表1、2)。

表1 胰岛素 胰岛素促泌剂临床试验比较

表2 胰岛素 SUs病例对照研究/队列研究比较

综合上述研究来看，胰岛素 胰岛素促泌剂模式在血糖控制上更胜一筹，甚至节约外源性胰岛素剂量，但需注意的是，该模式带来的低血糖和体重增加风险，以及胰岛素 SUs可能发生的心血管风险。

SUs主要作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道（KATP），该通道是由调节亚基磺脲类受体（SUR）和内向整流钾通道（Kir）组成，通过促使该通道关闭促进胰岛素释放是SUs的主要作用机制。

胰岛β细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞膜都分布有KATP。正常情况下，心肌细胞和血管平滑肌细胞KATP通道关闭。在缺血缺氧时，细胞内的ATP水平下降，引起心肌细胞KATP通道的开放，缩短动作电位的时间、减少Ca2 内流，并减轻心脏负荷，属于心肌缺血的预适应机制。

当SUs与心肌或血管平滑肌上的受体结合时，KATP通道关闭，进而影响上述心血管的保护机制。所以在选择对β细胞KATP选择性高的SUs(如格列齐特等)，尤其对于合并心血管疾病及其高风险患者。不同SUs的心血管安全性可能存在差异，仍需设计优良的前瞻性随机对照研究解决其心血管安全性问题。

 

在胰岛素的选择上，基础胰岛素 胰岛素促泌剂模式在疗效及安全性方面的循证依据相对较多，血糖控制不佳且肥胖患者可以考虑在该模式下联用减轻体重的降糖药物。同时，还需根据患者具体情况确定个体化治疗方案和目标，尽量减少低血糖发生。另外，笔者建议：针对心血管风险高的患者使用胰岛素 SUs仍然需要谨慎。

对于文章开头的病例，格列美脲可以保留于治疗方案中，监测血糖及体重变化。

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