一致性评价在即，827个目录外品种抢先备案 | 九月法规观察

月度政策法规观察

追踪法规变革信息

摄影 | 陈小娟

编者按

对仿制药开展质量和疗效一致性评价是补历史的课，更是推动医药行业供给侧结构性改革的重要一环。历史上亦有不少国家经历过这一历程，如美国在1971年开始用10年时间淘汰6000多个药品；英国在1975年对36000多个品种开展评价检查；日本在1997年启动730多个品种的再评价。

国际上再评价所获得的成功能否在中国实现还尚未可知，但各国的经验的确可以给国内药监部门和制药企业不少提示。得益于此，相关工作程序、指导原则等文件的制定有迹可循并陆续出台，药监部门也迅速在一年内完成一致性评价这一药审制度改革重点任务的战略部署。

后续政策动态更多集中于技术层面的法规细则，以及为应对实操中现有法规无法解决的难题而制定的补充文件。另外，因找不到且无法确定参比制剂而需开展临床有效性试验的仿制药和改规格药品的评价程序，已向社会征求意见。

在各文件中，企业的主体责任被反复强调，药监部门职能由管理向服务的转变也愈加明显。比如，为了帮助企业加强对一致性评价工作程序和政策的理解，从7月中旬到9月底总局已先后在浙江、江苏等8个省份举行公益性培训。对于国内目前仅475家药物临床试验机构获得资格认定的现实状况，总局也正在考虑将资格认定调整为备案，以缓解临床试验资源紧缺的矛盾。

与此同时，中检院配合一致性评价的相关工作也在持续推进，并公布了两批参比制剂备案信息。据《研发客》统计，截至7月底中检院共收到企业1725项参比制剂备案情况，其中90%以上为仿制药企业备案申请，8.29%为原研厂家或欧美上市的仿制药厂家的申报申请；此外，由浙江省医药行业协会推荐的申请有16项。从申请的数量来看，抗生素和慢性病领域的品种备受行业瞩目，申报数量也最多。

725项备案中有898项属于总局公布的2018年底需完成一致性评价的目录品种，从289个共涉及到的基药口服制剂17740个批准文号来看，仅有5.06%（898/17740）文号备案。这也表明绝大部分的企业还处于观望态度，其中放弃评价的企业估计不在少数。而在目录之外的茫茫品种中，亦有827个品种抢先备案或申报一致性评价。

9月中检院还公布了第二批参比制剂，加上8月份首批公布名单共计8个品种，均为国内上市的进口原研产品，且均属于289个品种目录中。从企业备案的情况来看，截至7月底，辛伐他汀的备案数达34次之多，其次为头孢呋辛酯备案25次，马来酸依那普利片备案20次。这也能够看到中检院在推荐参比制剂上的策略，公布的两批参比制剂大多数是批准文号较多，争议较小的品种。

药监部门制定的全行业分剂型分批分期的评价计划能否指导企业有序开展并按时完成一致性评价工作还有待观察，而业内临床资源争夺战早已拉开序幕。毕竟评价的成本和结果的不确定性都不小，甚至是保险行业也看到其中的商机并迅速推出“生物等效性试验保险”这一险种。是率先摸石头过河抢占先机，还是坐等评价流程和技术成熟之后再开展以分一杯羹？亦或是直接放弃文号重新定位于生产？相信不少企业早已在混战中做出了决择，行业洗牌之后留下一个怎样的格局众人拭目以待。

栏目主编 陈小娟

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一、一致性评价

总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见

日期：2016年9月13日

部门：食品药品监管总局办公厅

总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见

日期：2016年9月13日

部门：食品药品监管总局办公厅

总局办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价培训的通知（食药监办药化管函〔2016〕670号）

日期：2016年9月19日

部门：食品药品监管总局办公厅

 

推进仿制药一致性评价提升行业发展水平——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读 

二、新药临床试验

关于征求《新药I期临床试验申请技术指南（草案）》意见的通知

日期：2016年9月30日

部门：国家食品药品监督管理总局药品审评中心

小娟点评：指南承认新药研发的阶段性和早期研发阶段数据获得的有限性，简化了资料要求，对IND变更给予了更大的弹性。通过研究者声明和严肃造假处分强调了临床试验数据完整性的重要性，强化了申办方和研究者的义务。同时还引入了临床研究告知制（clinical trial notification）和临床试验暂停机制（clinical hold），因此有业内人士猜测，新药I期临床试验可能不再发给临床试验批件。值得注意的是，指南并没有将国外开发的新药和国内开发的新药区别对待，似乎是给国外研发的新药在国内国外同步做一期临床开了口子。总体而言，指南对一期临床试验的申报更加科学、弹性和透明，但依旧没有提到审评时限的问题。从实验室到临床是药物创新成果转化的关键一步，也是药品首次用于人体的初步探索，指南的实施能否在确保临床研究安全可行的同时，优化IND申报流程、加快新药研发？拭目以待。

三、药物临床试验自查核查

总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2016年第142号） 

日期：2016年9月01日

部门：食品药品监管总局

小娟点评：经过一年以来严厉的药物临床试验自查核查之后，药品注册申请积压问题在短时间内得到些许缓解。“722”的打击和震慑虽在业界有目共睹，但“722”之后仍有企业自信地向CFDA提出注册申请，而此类申请同样不能幸免于核查，对临床试验数据真实性和完整性的重视更是体现在近期发布的多个文件中。第一批“722”后总局收到的且未主动撤回的申请共有181个，并于今年4月开展核查；第二批共82个注册申请在今年9月开展逐一核查。从申报类别来看，第一批以进口最多，其次是复审和新药品种，第二批也是进口居多，其次则为补充申请、已有国家标准和新药品种。从数量最多的进口品种来看，均为国际上规模较大如拜耳、葛兰素史克、辉瑞等制药巨头，提示严格自查之下将对大型药企利好。另外，新药品种的注册申请不少且均为本土企业，表明不少国内企业在新药研发环节对临床试验的质量意识已较为重视，此类企业亦将在严格审评下获得生机。期待经过自查、核查、撤回、补充申请、初审、复审等层层把关之后，药物临床试验的质量能有实质性的提高，而最终利好患者。

四、器械临床试验自查核查

总局关于公布51家企业撤回101个医疗器械注册申请项目的公告（2016年第146号） 

日期：2016年9月6日

部门：食品药品监管总局

总局关于4个医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查有关情况的公告（2016年第147号）

日期：2016年9月6日 

部门：食品药品监管总局

小娟点评：药物自查核查在业界产生的震撼余波未消，随后药品生产领域和经营领域也经历大规模、大力度的整顿，以及正在向业界征求意见的工艺核查，一场“运动式”变革的质疑不攻自破，自查核查逐渐成为业界常态。医疗器械临床试验正式的监督抽查通告在6月发出，有了前车之鉴，药监部门在相关文件制定和实际核查中操作更加得心应手。从7月第一批抽查名单发布之后历时两个月，核查结果显示4个项目因存在数据不一致、无法溯源等问题而不予注册，且一年内不予再次受理。有人疑问，器械临床试验是否比药品做得更加规范？现实状况却是：能够承接医疗器械临床试验的专业CRO不多，而项目却不少，加上本土CRO的恶性竞争，临床试验的价格差异大，由此造成在GCP执行偏差问题并不少见，本月公布的51家械企撤回101个项目就是一个例子。

五、药品审评审批

总局关于发布过度重复药品提示信息的公告（2016年第153号）

日期：2016年9月13日

部门：食品药品监管总局

关于再次征求《药品技术审评信息公开管理办法》意见的通知

日期：2016年9月9日

部门：国家食品药品监督管理总局药品审评中心

小娟点评：受药审改革政策的影响，CDE审评队伍建设步伐加紧，临床大批件、集中审评、BE备案等审评策略也开始实施，药品审评审批时间正在逐渐缩短，更加趋于符合法规要求。业界已有报告指出，药品审评中心从2015年开始就已达到审评出入平衡，目前新进入的药品注册申请量已经与完结量基本持平，这是解决药品申请积压最直观的一个指标，也更被业界所看好。与此同时，药监局也对过度重复品种（已获批准文号企业数多于20家且在销批准文号企业数超过20家）进行了统计和公布，期望此举能够引导企业理性研发和申报。本月药品技术审评信息公开的文件二度征求意见，这是CDE提高药品审评透明度的重要一步。与首个征求意见短短11条规定相比内容更丰富、操作细则更为具体；在保守申请人商业和技术秘密方面做得更加规范，这也是企业比较关注的一个问题。

拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示

日期：2016年9月14日

部门：国家食品药品监督管理总局药品审评中心

药审中心召开推动儿科药物临床研发相关指导原则的专家讨论会

日期：2016年9月22日

部门：国家食品药品监督管理总局药品审评中心

小娟点评：本月CDE公布了17个拟纳入优先审评的品种，其中6个为新药临床试验，3个为新药上市，2个为新增适应症，6个为仿制药上市。从纳入理由来看，新药在罕见病、艾滋病、肝炎、儿童用药等治疗领域以及临床急需、有明显治疗优势的品种更易受优先审评青睐。尤其是在儿童急需用药上，CDE本月专门在北京召开了一次专家讨论会，以期推动儿科用药急需产品临床研发相关指导原则的建立和关键技术问题的解决。而仿制药若想进入优先审评队列，除了与原研质量疗效一致外，首家申报、在国际同步申请或已获批的品种更有机会。此外，本次公告也给业界一个重要提示：老药新用。据了解，随着科学家对人体生理病理和药物作用机制的了解逐步加深，对已有药品开发新的适应症已成为研发一大方向。

六、药品注册

关于化学药品新注册分类收费标准有关事宜的通告(2016年第124号） 

日期：2016年8月23日

部门：食品药品监管总局

小娟点评：自今年3月份化学药品注册分类改革方案发布后，业界对国内创新药、仿制药的新界定极为关注，尤其是在相应法规变动较大的环境下，新分类意味着新收费标准。根据总局2015年51号文件，1、2类别药品按新药注册标准收费，3、4类别药品按仿制药注册标准收费。新收费标准给企业立项部门带来不小压力，而业界更多的呼声是在收费标准落实的同时，能够切实加快审评速度，提高新药研发水平。

责编 | 姚嘉

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感谢李静怡对本文的指导