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众所周知，吸烟者患肺癌的概率较非吸烟者要高出数倍。而且中国是肺癌大国，且患者数目庞大，这和我们国家每年海量的烟草消费是密不可分。但有一个有非常奇怪的问题是医生要经常回答女性患者的，那就是“为什么我不吸烟，可是我患了肺癌？”。其实对于任何肿瘤的发生，原因都可以简单分为内在因素和外在因素。所以在相同的大环境下不吸烟女性肺癌高发的原因可能与内在因素有关。  其实对于这个问题，有的科学家给出的答案可能让广大女性感觉“无辜”，那就是肺癌的发生和雌激素有密切关系，换句话说相同条件下富含雌激素的女性在一定程度上确实比男性更加容易患肺癌。
对此早在1982 年美国病理学家就首次报道了在肺癌组织中发现了雌激素受体（使雌激素发挥生物学效应的蛋白质分子）的事情，随后科学家又发现雌激素受体既存在于肺癌患者的肺癌组织中又存在于正常人的肺组织中。本世纪初已有报道提示雌激素可以改变潜在的致癌物代谢活化过程从而促进肺癌的生成。体外实验也发现，在雌激素作用下，正常肺纤维细胞增殖仅增加3.8倍，而肺癌传代细胞株增殖速度竟可以增加17倍，并且发现雌激素可促使增殖迅速的细胞恶变。雌激素对于肺癌的影响具体来说可以分为两方面。 雌激素对于肺癌的影响 其一，雌激素本身会促进肺癌的发生及发展。例如大多数研究证实了激素替代疗法能增加女性肺癌的发病率，甚至可以导致肺癌细胞在早期便更具生物攻击性和耐药性，包括导致相关基因突变加速肿瘤增殖。在美国的有学者对16608例绝经女性开展一项对照试验（WHI试验），试验中分别给予试验对象进行口服雌－孕激素或者安慰剂，结果发现更多的妇女联合激素治疗组肺癌死亡率比安慰剂组要高，且肺癌恶性程度较高。 其二，有研究者采用大规模的人口为基础的病例进行研究，最后提示综合吸烟指数（CSI）在相同增加的情况下，女性发生肺癌的危险性比男性高出两倍，而且重度吸烟可能使女性患肺癌的风险比男性更高，可见于女性对烟草致癌物的易感性较高。所以女性患肺癌与周围环境有密切关系，中国超过7亿女性和小孩，在家里和公共场合，都长期是二手烟的受害者。是不是很多女性患者突然想起自己这么多年确实很不幸的吸了不少二手烟？世界卫生组织估计，中国每年光二手烟就导致10万人死亡， 这10万人中，就有很多不吸烟的女性肺癌患者。研究表明，如果男性吸烟，配偶得肺癌的概率是普通人群的200%以上。小鼠动物实验也做过相关研究，表明雌激素可加剧烟草中致癌物苯并a 芘诱导鼠肺肿瘤的形成，这个也可以侧面说明雌激素可以导致吸烟者更易患肺癌。
 而我们发现这个问题的答案是否可以为肺癌的治疗提供新的思路呢?我的答案是：大有希望。因为目前当肺癌化疗、靶向治疗乃至免疫治疗都出现耐药的时候，内分泌治疗是一种新的思路。所谓耐药大家可以理解为药物只能在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长，但是随着时间的推移药物逐渐对肿瘤细胞失去效果。假如患者肺癌组织检测到雌激素受体的存在，就说明可以使用雌激素抑制剂来进行肺癌治疗，而且目前已经取得了初步的研究成果。 雌激素抑制剂的直接作用 目前对于肺癌的治疗作用，已有学者通过动物实验发现雌激素抑制剂可以增强细胞免疫作用并且触发细胞凋亡有关。另一项针对1980至2003年间诊断为乳腺癌的6655名妇女调查性研究，发现在这些妇女中有46%（3066人）接受了雌激素抑制剂，结果表明与普通人群预期结果相比，接受乳腺癌抗雌激素治疗的乳腺癌患者肺癌死亡率较低，这项研究进一步支持了雌激素治疗改变肺癌预后的假说。 雌激素抑制剂结合化疗药物治疗肺癌 针对化疗失败的患者，有的学者考虑应用雌激素抑制剂结结合化疗药物来改善这一情况，目的是逆转多药耐药和化疗增敏。例如1997 年, ASCO（美国临床肿瘤学会） 会议上有人报告联合使用雌激素抑制剂和顺铂治疗肺癌对比单用顺铂治疗肺癌可以将抑制人肺腺癌A549 细胞所需顺铂浓度从25 μmol/l 降至14 μmol/l 。包括有的学者在其研究中也发现雌激素抑制剂联合化疗药物对小细胞肺癌的有效率也达到58%。 雌激素抑制剂结合靶向药物治疗肺癌 EGFR（表皮生长因子受体）是非小细胞肺癌的明确治疗靶点，对于有EGFR突变的患者，靶向药物可以显著延长患者生存时间，有文献报道雌激素可通过相关途径促进EGFR基因的表达。有学者使用吉非替尼（肺癌EGFR靶向药物）联合雌激素抑制剂来处理肺癌细胞株，伴随产生的生化和组织学的效果可显示联合疗法的抗肿瘤作用可以最大限度增加细胞凋亡。可见未来在针对雌激素受体信号通路的肺癌靶向治疗中，与其它靶点药物联合应用是未来的发展方向，不仅可以相互协同产生更强的抗肿瘤效应，还能延迟各自耐药的发生。 此时广大患者肯定要问我们现在可以根据自身情况进行肺癌内分泌治疗了吗？我的回答是：可以考虑尝试。因为目前肺癌内分泌治疗在细胞和动物研究方面都取得了很多研究成果，针对肺癌内分泌治疗的临床试验也开始开展起来，如果广大患者有机会参加的话，我个人持鼓励态度。在此笔者想和大家分享一件趣事，2017年国际著名的医药公司诺华公司在测试一款针对心血管疾病的新型消炎药ACZ885的3期临床试验中招募了超过10000名患者，发现使用ACZ885的患者心脏病发作的相对风险下降了24%，心血管死亡风险下降了10%。但是更加意外的发现是使用高剂量药物的患者，肺癌发病率下降了67%，低剂量组的发病率下降了39%。整体来看，使用新药的人，肺癌死亡率竟然下降了77%。由于这是意外发现，无法作为证据直接用于上市申请，因此药厂已经递交申请，正式启动专门评估药物预防肺癌风险的3期临床试验。包括最新的报道提示解酒药双硫仑竟然也无意被发现了有抗癌的效果。可见面对肿瘤我们仍有很多未知的区域，有时候很多新的思路会对患者起到意想不到的效果，笔者希望肺癌内分泌治疗思路也会给广大患者带来福音。 |
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