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胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors, GISTs)是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。常见于胃(占50%-70%)和小肠(占20%-30%)，也可见于结直肠(占10%-20%)和食道(占1%-5%)，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GISTs多发生于50-70岁人群，男女性别无差异。 遗传学上，绝大多数GIST患者存在C-Kit (KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase)或PDGFRA(platelet-derived growth factor receptor alpha)基因的突变，二者可导致受体酪氨酸激酶持续异常活化，从而引起肿瘤细胞不受控制的增殖[1]。C-Kit基因突变的GIST约占80%，突变可发生在第9、11、13或17号外显子，以第9号或11号外显子更为常见；约10%的GIST存在PDGFRA基因突变，突变可发生在第12或18号外显子。C-Kit与PDGFRA基因突变呈现相互排斥的特点。另约有10%的GIST患者为野生型，即不存在上述两个基因的突变[2]。 甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，IM，商品名：格列卫)是目前GIST靶向治疗的一线药物。它是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能选择性地结合于某些相应的酪氨酸激酶受体，包括C-Kit受体、PDGFRA受体、Bcr-Abl受体及干细胞因子受体(stem cell factor receptor,SCFR)等的三磷酸腺苷结合位点，阻止磷酸基团从三磷酸腺苷向蛋白底物的转移，使之不能催化底物酪氨酸残基的磷酸化而激活下游效应分子的信号转导，进而阻止细胞的持续增殖，并恢复细胞的正常凋亡程序[3]。 但不同基因表型的GIST,如C-Kit基因11号外显子突变、C-Kit基因9号外显子突变、PDGFRA基因D842V突变型、PDGFRA基因非D842V突变型、野生型、继发突变型及SDH缺陷型等，对于伊马替尼治疗的反应不尽相同，因此进行基因检测对于GIST的治疗来说极为重要。 GIST病理诊断思路[4] 目前认为，对于C-Kit 基因11外显子突变的患者进行伊马替尼的靶向治疗，具有最大的敏感性。伊马替尼治疗的GIST患者大约有10%-15%会发生原发性耐药，几乎所有C-Kit基因第9号外显子突变、PDGFRA D842V突变型及C-Kit和PDGFRA野生型GIST都可对伊马替尼产生原发性耐药[5][6][7]。 研究显示，对于C-Kit 基因9号外显子突变的患者，在发生伊马替尼耐药后，用二线药物舒尼替尼进行治疗，可获得很好的敏感性，而且与提高伊马替尼剂量组相比较，舒尼替尼治疗明显取得了更好的效果[8]。目前有部分专家认为，对于基因检测结果为C-Kit 基因9号外显子突变的患者，如出现伊马替尼耐药可考虑尽早转用舒尼替尼治疗。 对于伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST，考虑转用三线药物瑞戈非尼进行治疗。瑞戈非尼是一针对多个激酶活性的抑制剂，可抑制C-Kit、PDGFRA和VEGFR，被FDA批准用于局部进展期、不可切除或转移性的伊马替尼和舒尼替尼治疗后的GIST患者。除舒尼替尼外，索拉菲尼[9][10]、尼洛替尼[11][12]、达沙替尼[13][14]和帕唑帕尼[15]均在伊马替尼和舒尼替尼耐药的患者中证实有一定的效果。 参考文献： Heinrich MC,Rubin BP,Longley BJ,et al.Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors:KIT activation and cytogenic alterations[J].HumPathol,2002,33(5):484-495. 贺慧颖,方伟岗,钟镐镐,等.165例胃肠道间质瘤中C-Kit和PDGFRA基因突变的检测和临床诊断意义[J].中华病理学杂志,2006,35(5):262-266. Bucher P,Villiger P,Egger JF,et al.Management of gastrointestinal stromal tumors:From diagnosis to treatment[J].Swiss Med Wkly,2004,134(11-12):145-153. 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017版）[J].肿瘤综合治疗电子杂志, 2018,4(1):31-43. Debiec-Rychter M,Cools J,Dumez H,et al.Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatinib-resistant mutants[J].Gastroenterology,2005,128(2):270-279. Heinrieh MC,Corless CL,Blanke CD,et al.Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors[J].J Clin Oncol,2006,24(29):4764-4774. Antonescu CR,Besmer P,Guo T,et al.Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation[J].Clin Cancer Res,2005,11(11):4182-4190. Hernrich MC,Maki RC,Corless CL,et al.Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor[J].J Clin Oncol,2008,26(33):5352-5359. Kindler H L, Campbell N P, Wroblewski K, et al. Sorafenib (SOR) in patients (pts) with imatinib (IM) and sunitinib (SU)-resistant (RES) gastrointestinal stromal tumors (GIST): Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(15_suppl):10009. Kefeli U, Benekli M, Sevinc A, et al. Efficacy of sorafenib in patients with gastrointestinal stromal tumors in the third- or fourth-line treatment: A retrospective multicenter experience[J]. Oncology Letters, 2013, 6(2):605. Demetri G D, Casali P G, Blay J Y, et al. A phase I study of single-agent nilotinib or in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.[J].Clin Cancer Res. 2009 Sep 15;5910-6. Cauchi C, Somaiah N, Engstrom P F, et al. Evaluation of nilotinib in advanced GIST previously treated with imatinib and sunitinib.[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(4):977-982. Dewaele B, Wasag B, Cools J, et al. Activity of dasatinib, a dual SRC/ABL kinase inhibitor, and IPI-504, a heat shock protein 90 inhibitor, against gastrointestinal stromal tumor-associated PDGFRAD842V mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(14):5749-5758. Trent J C, Wathen K, Mehren M V. A phase II study of dasatinib for patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST)[J]. Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift, 2011, 40(8):869. Ganjoo K N, Villalobos V M, Kamaya A, et al. A multicenter phase II study of pazopanib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) following failure of at least imatinib and sunitinib.[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(1):236-240. |
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