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Immunity 孙凌云教授团队在Immunity发表了论文，影响因子高达22.845！这可是Immunity！赶紧看看孙教授他们研究了什么？他们的脑洞为什么就如此666！ T细胞受体调节TGF-β I型受体表达决定了T细胞静息和活化 T细胞在免疫系统中的重要地位毋庸置疑。它时而动如脱兔，时而静如处子，气质神秘，让人捉摸不透。在自身免疫性疾病中，T细胞过度活化可导致后续一系列炎症及损伤。那么，各位小伙伴有没有想过，T细胞是怎么在安静美男子以及流窜疯之间切换的呢？ 如果搞清楚这个问题，就有可能hold住T细胞；而Hold住T细胞，就有可能Hold住免疫病。这样想想，是不是有点小激动？ ------先来点八卦------ T细胞反应的启动和强度与刺激信号和抑制信号的平衡有关。换言之，不是东风压倒西风,就是西风压倒东风。在血液和外周淋巴器官中naïve T细胞一开始是处于静息状态，表现为细胞体积小、代谢水平低。这样的状态很容易联想到陌上人如玉、公子世无双。为什么它这么平静和淡定呢？一直以来大家认为这是由于naïve T细胞缺乏活化信号，没有什么莺莺燕燕花花草草来招惹他。但是，有越来越多的证据表明，naïve T细胞还是招蜂引蝶了！看似稳定和安静的naïve T细胞，其实他身边不断有自身MHC分子在骚扰T细胞受体（TCR）。 在健康人中，TCR还是能够经受这种强度的骚扰（TCR tickling），依旧矜持、高冷，并没有high起来，不会导致自身免疫性疾病。你可以说他内功深厚、眼光太高，对于这些微弱的刺激信号不屑一顾，毕竟还存在外源性因素Treg以及内在机制如Peli、TRIM28、Foxp1、Tsc1和Tob来制衡这些诱惑。 ------言归正传的分割线------ 尽管这样的理论很人性化，但还是有一些不能解释的地方。 首先，为什么，尽管存在了上述这么多机制来维持T细胞静息和耐受，但在抗原刺激的情况下，T细胞还是没有节操地活化了呢？T细胞活化双信号模型认为，第一信号来自于抗原递呈细胞（APCs）上的抗原肽-MHC分子复合物与TCRs的结合，第二信号为协同刺激信号。因此，可能还存在一个信号，告诉T细胞说你可以去浪了，然后解除了T细胞的静息程序、实现了T细胞活化。 其次，在敲除了任意静息相关因素的小鼠中，虽然能够见到T细胞过度活化和过度增殖，但这些小鼠并未出现类似Foxp3、CTLA-4或TGF-β缺陷小鼠的早期致死性自身免疫性疾病。Foxp3和CTLA-4在naïve T细胞上并无表达，因此不太可能内源性调节naïve T细胞的静息状态。所以，目标就落在了TGF-β身上。那么是不是由于TGF-β信号出了问题，导致T细胞静息不能、继而出现自身免疫性疾病呢？ 动，还是不动，这是个问题 TGF-β，转化生长因子β，参与了多种免疫细胞特别是T细胞的发育、存活和功能。有活性的TGF-β与TGF-β II型受体（TβRII）结合，并诱导其进一步组装成为包含TβRII和TβRI的四聚物——TGF-β受体复合物（TβR），可磷酸化SMAD2和SMAD3。磷酸化的SMAD2和/或SMAD3与SMAD4形成复合物，移位进入细胞核，与DNA结合辅因子一起调节靶基因的转录。除此之外，还有非SMAD依赖的途径也参与了调节TGF-β信号通路。TGF-β抑制T细胞活化的作用已经得到了证实，但尚未研究TCR刺激对TGF-β信号的影响和机制，以及后续对T细胞静息和T细胞活化平衡的作用。 因此，孙凌云教授及其团队对TGF-β在T细胞静息和平衡切换中的作用进行了大量的研究工作，简单概括：naïve T细胞是如何维持静息状态、但在一定情况下又能够被激活的，其具体机制尚未明确。TGF-β信号能够维持T细胞静息，但强烈的TCR刺激减少了TβRI表达，继而抑制了T细胞TGF-β信号通路。TCR介导的TβRI下调可作为双信号模型的补充，作为第三标准实现T细胞的充分活化。TCR-NF-κB-TβRI轴起到了切换T细胞静息状态和活化状态的作用。 划重点 Naïve T细胞存在活化的TGF-β信号和TβR表达 强烈的TCR刺激通过CARD11和NF-κB下调TβRI和TGF-β信号 过表达TβRI可抑制T细胞反应和自身免疫 TβRI表达在SLE患者的naïve T细胞中是减少的 |
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