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线粒体病，因呼吸链缺陷所致，既可因mtDNA突变，也可因nDNA突变所致。而mtDNA突变形式包括点突变（mutation）、片段缺失/重复（deletion/duplication）和耗竭（depletion-拷贝数减少）。在小小线粒体（Ⅰ）（Ⅱ）（Ⅲ）中，我们分别介绍了mtDNA点突变所致的MELAS、MERRF和Leign综合征，今天跟大家谈谈mtDNA单一大片段缺失导致的慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）！ 患者女性，60岁，因“双眼睑下垂20余年，四肢无力10年”住院。现病史：患者20年前无明显诱因出现双眼睑下垂，双侧对称持续，无晨轻暮重现象。10年前看远处视物成双，眼球可活动，逐渐进展为眼球不能各向转动，同时觉双上肢力弱，后渐出现双下肢力弱，呈对称性，活动后加重，无肌肉疼痛、肌肉萎缩和肉跳。9年前劳累后讲话吐词不清，饮水及吞咽呛咳，休息后好转。曾于301医院就诊，行肌肉活检诊断“线粒体病”。7年前出现夜间睡眠平卧时憋气，呼吸困难。2年前曾出现一次突发性言语不清、右侧肢体无力，外院诊断为“脑梗死”，治疗后好转，遗留说话吐词不清。病程中无智力下降、精神行为异常、无肢体抽搐、无听力下降。 既往史：高血压病史20余年，血压最高180/110mmHg，规律服药治疗，近期服“赖诺普利、氢氯噻嗪、阿替洛尔”，血压控制于140-150/100mmHg；13年前阑尾炎手术治疗；高脂血症病史10年，服“立普妥”时出现肝功能异常，后改服“血脂康”。否认糖尿病史。吸烟25年，每天1-5支，已戒烟10余年。否认饮酒史。否认过敏史。家族中无类似发病者。 查体：血压150/96mmHg，神清，构音障碍，高级皮层功能正常。双侧瞳孔等大等圆，双侧眼裂小，左侧明显。双侧眼球固定，双眼球各向运动不能。余颅神经未见明显异常。四肢肌容积正常，双侧三角肌、肱二头肌、肱三头肌肌力3级，指屈肌群、骨间肌群肌力4级。双侧髂腰肌、股二头肌肌力3级，股四头肌、股内收肌群、臀肌肌群、胫前肌、腓肠肌肌力4+级。共济运动查体难配合。行走步基宽，肌病步态。双侧针刺觉及音叉振动觉对称。四肢腱反射未引出。双侧病理征阴性。脑膜刺激征阴性。 头MRI检查见下图。其实，这种影像学表现我更愿意用年龄和高血压相关的脑小血管病解释。 患者中老年女性，慢性病程，进行性加重，以双眼睑下垂为首发症状，逐渐累及全眼外肌、四肢肌肉、球部肌肉及呼吸肌，双侧基本对称，近端较重，有不耐受疲劳的特点，符合肌病表现。结合外院肌肉活检结果，诊断考虑线粒体肌病。依据起病特点和临床表现，考虑为慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）可能。 至于肌肉活检病理结果，我们不妨看看文献中的典型表现。 入院后筛查结果： 血、尿、便常规：正常；生化全项：甘油三酯 1.83 mmol/L，总胆固醇 6.5 mmol/L，肌酸激酶 214.5 U/L，余正常；凝血像、血液系统：正常；传染病筛查：阴性；尿肾功：正常； 乳酸：4.9 mmol/L；血沉 23 mm/60min，C反应蛋白 7 mg/L；抗O、类风湿因子、心磷脂抗体、免疫全套、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、甲状腺功能、垂体及性腺激素：正常； 糖化血红蛋白：6.1%，OGTT：2小时糖 10.5 mmol/L； 胸片： 两下肺纹理增重模糊，心影增大，主动脉结突出伴钙化； 腹部彩超： 脂肪肝，右肾囊肿； 超声心动图：室间隔基底段增厚，左室舒张功能减低； 心电Holter： 窦性心律不齐，偶发室性期前收缩，房性期前收缩，阵发房性心动过速，阵发ST段改变； 肌电图： 所检神经肌肉未见神经源性及肌源性损害；重复神经电刺激：刺激尺神经，小指展肌记录，低频未见递减，高频未见递增及递减；刺激腋神经，三角肌记录，低频未见递减；刺激面神经，眼轮匝肌记录，低频未见递减。 眼科会诊：视力：右0.3，左0.6。眼压：右14mmHg，左9mmHg，左上睑下垂遮挡角膜3mm。双眼球固定，左眼外斜。双眼各方向运动受限。眼底：双视盘边清色正，视网膜平。视野：双眼中心偏下方相对暗点。OCT：右RNFL测不出（眼位固定），左RNFL，双眼GCC正常。
患者主要表现为眼肌麻痹，眼肌麻痹是由于眼动神经和/或眼肌功能障碍所致。而眼肌麻痹的原因实在太多，除了神经源性（核上性、核间性、核及核下性）和眶周的炎症、肿瘤外，最多见的就是神经-肌肉接头病变（重症肌无力、Lambert-Eaton综合征）和肌肉本身的病变。肌肉病变表现为进行性眼外肌麻痹（PEO）的包括先天性肌无力综合征，先天性肌病（中央核、多肌核、中央轴空、杆状体、管聚集等），眼咽型肌营养不良和线粒体病（CPEO、KSS等）。 对于线粒体病，诊断具有很大的挑战性，多依据肌肉病理发现RRF或COX阴性纤维（见上图），电镜下发现异常的线粒体（增大、形态异常、嵴缺乏和类晶格状包涵体）作为金标准。 线粒体性PEO包括散发性和家族性，典型表现为眼肌麻痹，运动不耐受，部分患者可发生心肌病，白内障、耳聋、共济失调、周围神经病、性腺功能减退、严重抑郁、精神异常和震颤麻痹等。散发性PEO多为mtDNA单一大片段缺失所致，最常见于chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO)、Kearns–Sayre syndrome (KSS)和Pearson’s marrow-pancreas syndrome (PS)。个别情况下也见于MELAS、Leigh综合征和Reye样综合征（见下表）。 家族性PEO除了部分为mtDNA的点突变所致（如A3243G突变导致MELAS+PEO）外，其它大部分为常染色体遗传，长程PCR时可出现mtDNA的多发片段缺失（见下图）。 常染色体隐性PEO（arPEO）如线粒体胃肠脑肌病（MNGIE，胸苷磷酸化酶TP的基因突变）、常染色体隐性心肌眼肌麻痹（ARCO）。常染色体显性PEO（adPEO），最常见的突变位点为：DNA聚合酶POLG、DNA解旋酶-Twinkle、腺嘌呤核苷酸转运体-ANT1。 那么该患者CPEO的原因是什么？上面已谈到，散发性CPEO通常提示存在mtDNA单一大片段缺失，于是再次肌肉活检，行肌肉组织mtDNA检测，结果如下图:在线粒体基因组出现11494-14240片段缺失（包含ND4、5、6和tRNA His Ser Leu）。 散发性CPEO最常见的缺失片段长度为4 977 bp，称为“热点”，缺失片段的长度与起病年龄呈负相关，而与病情严重性呈正相关。缺失片段包含的tRNA和COX亚基越多，起病似乎越早，病情也越重。许多缺失片段两端有2～13 bp不等的重复序列，该重复序列可导致mtDNA在复制过程中发生同源重组或滑动错配，进而导致单一片段缺失的发生。 可问题是，该患者线粒体DNA大片段缺失的原因是什么？从常染色体遗传的PEO研究来看，mtDNA片段缺失与线粒体的稳定性有关，即与mtDNA的复制和修复有关（目前大部分研究者认为复制错误是缺失形成的可能机制，但也有专家认为，mtDNA的缺失更可能发生于损伤之mtDNA的修复失败而非复制错误，见文献2），mtDNA复制的两个主要模型是链置换模型（不同步）和前导链-后随链复制耦合模型（同步）（有点太基础也太复杂了—此处略去500字），而mtDNA的复制和修复涉及到nDNA编码的很多蛋白，当然也涉及线粒体核苷酸代谢相关的酶如TP、TK2和SLC25A4等，见下图和表。 那我们的病人是啥情况呢？mtDNA单一大片段缺失的机制何在？当然近些年也有文献报道部分病例与上述nDNA的突变有关，甚至最近也有发现大片段缺失与mtDNA的rRNA突变有关（见文献3）…… 遗憾的是，该患者虽然行亚全外核基因组的二代测序检测，但未发现上述基因的异常（见下）。或许，行全外显子或全基因组检测能发现异常？！ 对于线粒体病，未知的太多太多！学习和探索，我们永远在路上！ 主要参考文献： 1. Grady JP，Campbell G，Ratnaike T, et al. Disease progression in patients with single, large-scale mitochondrial DNA deletions. Brain , 2014 , 137 (2) :323 2. Krishnan KJ，Reeve AK ，Samuels DC，et al. What causes mitochondrial DNA deletions in human cells? Nature Genetics , 2008 , 40 (3) :275-279 3．Lv ZY, Xu XM, Cao XF, et al. Mitochondrial mutations in 12S rRNA and 16S rRNA presenting as chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) plus:A case report.Medicine , 2017 , 96 (48) :e8869 4. Hirano M, DiMauro S. ANT1, Twinkle, POLG, and TP.Neurology 2001;57:2163–2165 5. Chan SL, Copeland WC. DNA polymerase gamma and mitochondrial disease: Understanding the consequence of POLG mutations. Biochimica et Biophysica Acta, 2009,1787:312–319 6. Copeland WC. Inherited Mitochondrial Diseases of DNA. Annu Rev Med. 2008，59: 131–146. 7. Yamashita S，Nishino I，Nonaka I，et al.Genotype and phenotype analyses in 136 patients with single large-scale mitochondrial DNA deletions. J Hum Genet, 2008, 53:598–606
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