肠道微生态改变在肌少症发病机制中的作用

中华老年病研究电子杂志

公众号ID：Chin-J-Geriatr-Res

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 DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-8757.2018.01.004

 作者：李姝敏 徐哲荣

 基金项目：浙江省科技厅公益性项目（2013C33122）

 作者单位：310006 杭州，浙江大学医学院附属第一医院老年病科

 通信作者：徐哲荣，Email: [e-mail]

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      肌少症于1988 年由Irwin Rosenberg 首次提出，目前已受到越来越广泛的重视[1]。2010 年，欧洲肌少症工作组提出了这样的定义：肌少症是一种进行性的肌肉质量和力量的丢失，可能会导致肢体残疾、生活质量降低甚至死亡[2]。有关肌少症的诊断，很多研究指出，可以通过握力、步数等的测量来诊断，但目前尚无统一标准[3]。随着人们对肌少症研究的不断深入，发现肌少症与跌倒、骨折、虚弱、死亡率等均有关[4]，身体活动功能受损也是死亡率的预测指标[5]。

     一、肌少症的发病机制

     有关肌少症的发病机制较多，目前已知的发病机制可能有以下几方面：①神经肌肉调节失衡，如神经肌肉接头的去神经支配等[10]；②激素水平的影响，如17β 雌二醇可能是肌肉能量转换通路的上游调节剂[11]，甲状腺激素减少导致卫星细胞激活不足进而影响骨骼肌再生[12]，雄激素、生长因子等影响蛋白质的合成；③炎性因子如INF-α、IL-1、IL-6、INF-γ 等均与肌肉质量或力量有关[13]；④其他疾病如糖尿病、肥胖症等的影响[14]；⑤遗传因素。了解肌少症的发病机制有助于提高对肌少症的认识，并从根本上对其预防和治疗。

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      二、肠道微生态改变在肌少症发病机制中的作用

     （一）肠道菌群影响脂肪代谢：Bäckhed 等[15]的研究发现，与有肠道细菌的小鼠相比，无菌小鼠通过两条机制增加了脂肪酸分解代谢从而避免了肥胖：①增加AMP 蛋白激酶（AMPK）活性；②增加了Fiaf 的水平。首先，研究发现无菌小鼠的肌肉中AMPK 活性增加，导致肉碱棕榈酰转移酶-1的活性增加，进而有效促进肌肉组织长链脂酰辅酶A进入线粒体，参与脂肪的有氧氧化[15]。其次，肠道细菌的缺乏导致肌肉中Fiaf 表达上调，进而上调腓肠肌过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferators activated receptor gammaco-activator 1 alpha, PGC-1α）水平，而PGC-1α可以促进肌肉线粒体氧化代谢，抑制肌肉萎缩[15]。肌少症常合并有肥胖的发生[16]，而肥胖可进一步促进肌少症的发生[17]。肠道菌群可能是通过抑制这两条通路，增加脂肪蓄积，减少肌肉组织的能量供应，导致肌肉萎缩。

    （二）肠道细菌代谢产生胆汁酸：肠道微生物酶通过解离和脱羟基作用产生非结合胆酸和次级胆酸[18]。有研究指出，12α-OH 胆酸（如脱氧胆酸）水平与骨骼肌体积减少有关，而非12α-OH 胆酸（如鹅脱氧胆酸）水平与骨骼肌体积呈正相关[19]。另外，胆酸可以与G 蛋白偶联受体TGR5 结合引起环磷酸腺苷产生增加，从而增加棕色脂肪细胞和人类骨骼肌细胞中2 型碘化甲状腺氨酸脱碘酶（D2）的活性和耗氧量[20]，D2 的活化可以增加骨骼肌细胞中T3 的水平，从而促进骨骼肌的发育和再生[21]。也有动物实验发现，低剂量的熊脱氧胆酸可以减少腓肠肌、趾长伸肌、比目鱼肌的肌肉组织丢失，而高剂量的熊脱氧胆酸可以减少体重的丢失，熊脱氧胆酸还可以降低肿瘤小鼠的死亡率[22]。牛磺熊脱氧胆酸还能增加肌肉组织中胰岛素的敏感性，减少脂肪浸润[23]。

    （三）肠道细菌移位：肠道屏障功能受损引起肠道菌群移位，进而导致机体的炎症反应，可以促进肌少症的发生、发展[6]。分化的肌管和完整的肌肉组织均可以表达相关Toll 样受体（Toll-like receptor,TLR），如TLR2、TLR4、TLR5 和TLR9[24]。而TLR可以识别各种不同的病原体相关分子模式[25]，例如：TLR2 可以识别革兰阴性菌的脂蛋白和革兰阳性菌细胞壁上的肽聚糖，TLR4 可以识别革兰阴性菌的脂多糖，TLR5 可以识别细菌的鞭毛蛋白，TLR9可以识别细菌和病毒的DNA。识别了病原体相关分子模式的TLR 最终激活核转录因子κB（nuclearfactor-kappa B, NF-κB）转化因子[26]，而肌肉组织中NF-κB 的激活可以导致肌肉萎缩[27]。由此可见，移位的肠道细菌可能是通过TLRs/NF-κB 通路介导肌少症的发生。

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https://www./bacterial

-infection.html

    （四）肠道细菌影响维生素合成：动物实验研究表明，与成年组（0.129%±0.026%）和幼年组（0.054%±0.018%）相比，老年组（0.037%±0.041%）小鼠维生素B12 的生物合成明显不足（P=0.041）[8]。同时，有研究发现，在43 岁及以下的人群中，约55%的人有一个微生物组编码基因cbiN，这个基因可以编码维生素B12 的生物合成，而在43 岁以上的人群中，仅11% 的人有该基因[28]。而维生素B12 的缺乏可能是肌少症的一个促进因素[9,29-30]。除了维生素B12，肠道微生物也能影响维生素D 的吸收。研究发现，维生素D 吸收最多的实验组较其他组拥有更多的普氏菌，而粪球菌和双歧杆菌与25 羟维生素D呈负相关[31]。一项荟萃分析结果表明，维生素D 对肌肉力量有促进作用[32]。

    （五）肠道细菌影响肌酸降解：研究发现，老年组小鼠肠道菌群对肌酸的降解能力明显优于另外两组小鼠（P=0.030）[8]。大部分肌酸是以磷酸肌酸的形式储存在骨骼肌中，磷酸肌酸是一种在肌肉收缩期间参与三磷酸腺苷（ATP）快速合成的高能磷酸盐，能为肌肉活动供能[33]。肌酸补充剂能增强老年人的肌肉力量[34-35]。而且，肌酸补充剂结合抗阻训练对老年人肌肉质量的积极作用明显优于单独抗阻训练[33]。此外，肌酸还显示出了改善骨密度和骨生物学指数的前景[33]。因此，老年人改变的肠道菌群组成可能是通过增强对肌酸的降解作用，导致肌酸的含量减少，从而影响肌肉质量的。

    （六）基因修复：细菌的SOS 基因，包括uvrABC和uvrD，在细菌核苷酸切除修复、降低突变率过程中起关键作用。相对于年轻鼠，老年鼠体内uvrABC和uvrD 表达水平降低，肠道菌群突变率增高，耐药菌数量增加。而耐药菌的增加，促进了老年鼠慢性炎症的发生及长期存在，进一步导致肌少症的发生[8]。但有关基因修复与两者关系的研究甚少，尚有待进一步探讨。

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https://www./article/300882-The-benefits-of-probiotics-What-is-Lactobacillus-Gasseri

      三、益生菌和合生元对肌少症的作用

      乳酸杆菌被认为具有多种生物学效应，如提高胰岛素敏感性、诱导癌细胞凋亡、降压、降胆固醇、抗炎、抗菌和抗氧化反应等。有研究发现，食用植物乳杆菌后的小鼠握力明显高于对照组（P ＜ 0.0001），并与服用乳杆菌的剂量呈正相关（P＜ 0.0001）；同时，小鼠的游泳耐受时间也延长，腓肠肌的Ⅰ型纤维数量也明显增加[36]。Bindels 等[37-38] 的研究发现，补充乳酸杆菌可以改善Baf 小鼠的全身炎症和肌肉萎缩状况；而且还发现乳酸杆菌可以改善小鼠胫骨和腓肠肌肌肉质量减少及肌肉萎缩标志物的表达。另有研究发现，对易患恶病质的ApcMIN 小鼠和自然衰老的野生型小鼠，喂食益生菌罗伊氏乳杆菌均可降低肌肉萎缩风险，而且两组小鼠较各自的对照组均显示出更大的平均肌纤维横截面积[39]。同样的发现也在临床实验中得到证实：与使用安慰剂的对照组相比，老年人服用由菊糖和低聚果糖混合而成的益生元后，其疲劳指数和握力均有所改善（P＜0.01或0.05）[40]。

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https://www./podcasts/whats-sarcopenia-and-what-can-you-do-about-it.htm

      四、展望

      据预测，到2050 年时全世界超过60 岁的人口将从2013 年的8.42 亿增加至20 亿[4]。对于老年人这一特殊群体，除心血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病、神经和精神疾病外，骨骼肌系统疾病也是其主要疾病负担之一[41]。肌少症患者常伴随行为活动受损，严重影响了生活质量。但目前相关的治疗仍然仅局限于饮食调节和物理运动。为了促进健康老龄化，必须提高对肌少症的重视。肠道微生态是一个相对复杂的系统，与心血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤、代谢性疾病等多种疾病有关[42-45]。通过肠道微生态的改变进一步了解肌少症的发生、发展，或许可以在肌少症的防治方面带来更多的启示。目前，有关肠道微生态与肌少症相关性的研究仍然很局限，尚需进一步深入探索。

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专家简介

专家简介：徐哲荣，浙江大学医学院附属第一医院老年病科副主任，副主任医师。现任中华医学会老年医学分会青年委员会委员，中华医学会老年医学分会老年基础医学学组成员，浙江省医学会老年医学分会青年委员会副主任委员，浙江省医学会营养与代谢分会委员，《中华老年病研究电子杂志》通讯编委。长期从事老年性疾病的临床和科研工作，擅长老年心血管疾病、老年衰弱、老年糖尿病等疾病的诊治，熟练掌握各种老年性疾病的诊断和治疗，研究方向为老年肌肉衰减症、老年综合评估、老年代谢异常等。承担国家自然科学基金1 项，浙江省科技厅公益类科研项目1 项，浙江省卫计委科研项目2 项，浙江省中医局科研项目1 项；作为技术骨干参与国家十一五科技支撑项目1 项，国家卫生行业专项2 项。2011 年和2015 年两次获浙江省医药卫生科技创新奖二等奖。发表论文8 篇，其中SCI 收录7 篇。参编人民卫生出版社十二五规划研究生教材《老年医学》和浙江大学研究生教材《老年临床医学》。

编辑：华鹭丹

审校：欧阳卿 郑海农