HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗策略

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乳腺癌的发病率占世界女性恶性肿瘤的第一位，5%~10%的乳腺癌患者初次诊断时即为IV期，早期乳腺癌患者中约有30%会出现复发转移，HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上约25%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达，HER-2是乳腺癌明确的不良预后指标和药物治疗效果的预测指标，对于这类患者我们需要在常规治疗的基础上加抗HER2靶向治疗，达到提高疗效、改善生活质量、延长生存期的目的。

宋国红

教授

北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科主任医师，科副主任，大内科教研室副主任，副教授，博士学位，硕士生导师，主持一项国家自然科学基金项目及2013年度留学人员基金，中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员，北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常委，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委，中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委，副秘书长。主要擅长以化疗、内分泌治疗、靶向治疗等为基础的乳腺癌的综合治疗。

近些年来，随着抗HER2靶向治疗药物的发展，此类患者的整体预后得到了明显的改善。抗HER2治疗药物主要包括：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，拉帕替尼，T-DM1，吡咯替尼等。

HER2阳性复发转移性乳腺癌的一线治疗

1998年曲妥珠单抗因H0648g研究被FDA批准用于转移性乳腺癌的一线治疗，在此项化疗联合曲妥珠单抗对比化疗的III期临床研究中，化疗联合曲妥珠单抗组和化疗组的TTP分别为7.4m 和4.6m（P<0.001），中位os分别为25.1m>P=0.046）。M7701研究显示多西紫杉醇联合曲妥珠单抗与多西紫杉醇相比，TTP分别为11.7m和6.1m（P=0.0001），中位OS分别为31.2m和22.7m（P=0.0325），这两项研究奠定了化疗尤其是紫杉类化疗联合曲妥珠单抗的重要地位。另外曲妥珠单抗联合其他化疗药物也有显著的疗效，包括联合长春瑞宾、卡培他滨、铂类等；与曲妥珠单抗联合的化疗方案也可以选择两药化疗，如多西紫杉醇+卡培他滨或紫杉醇+卡铂，与单药化疗相比可延长PFS，但不良反应也明显增多，需根据患者具体情况制定方案。

CLEOPATRA研究显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗单抗+多西他赛组较曲妥珠单抗联合多西他赛组在PFS和OS上均取得显著获益（两组中位PFS为18.5m和12.4m，P<>P=0.008，1年生存率分别为23.6% vs.17.2%）。此方案是国际指南推荐的标准一线治疗方案，但由于帕妥珠单抗尚未在中国上市，鼓励患者进入相应的临床研究，并期待该药上市，给中国患者带来福音。

对于HR+/HER2（+）的进展期乳腺癌，经HER2靶向治疗联合化疗6～8个周期达到疾病控制的患者可以选择内分泌治疗联合抗HER2治疗的维持治疗；对于部分不适合化疗或进展缓慢的患者也可首选靶向治疗联合内分泌治疗。TAnDEM研究表明，曲妥珠单抗联合阿那曲唑组和阿那曲唑单药组的中位PFS分别为4.8个月和2.4个月（P=0.002）；中位OS分别为28.5个月和23.9个月（P=0.325）。EGF300082研究显示拉帕替尼联合来曲唑与来曲唑单药的中位PFS分别为8.2个月和3.0个月（P=0.019）；中位OS分别为33.3个月和32.3个月（P=0.113）。最新的PERTAIN研究和ALTERNATIVE研究提示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶向药物联合内分泌治疗较曲妥珠单抗联合内分泌治疗能够进一步延长PFS。PERTAIN研究中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合AI组与曲妥珠单抗联合AI组的中位PFS分别为18.89个月和15.80个月（P=0.007），ALTERNATIVE研究中曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI组、拉帕替尼+AI组及曲妥珠单抗+AI组的PFS分别为11个月、8.3个月及5.7个月。

我们可以看到双靶向药物联合内分泌治疗的临床获益并不逊色于化疗联合靶向药物，对于HR+/HER2（+）的进展期乳腺癌是一个新的选择，已被国际和中国的指南推荐。

复发转移性乳腺癌一线

曲妥珠单抗治疗失败的后续治疗选择

赫赛汀治疗失败后可以选择的方案包括：

（1）T-DM1；

（2）曲妥珠单抗保留，更换化疗药物；

（3）拉帕替尼+卡培他滨；

（4）曲妥珠单抗+拉帕替尼；

（5）吡咯替尼+卡培他滨等。

进展期乳腺癌一线使用曲妥珠单抗治疗失败的患者，HERMINE研究提示继续使用曲妥珠单抗较中断治疗者中位OS延长1.7年。因此对于既往曲妥珠单抗治疗有效，PFS较长，至少6个月以上者，或既往曲妥珠单抗治疗有效，停药后又进展者，更倾向于继续曲妥珠单抗，更换化疗药物。

拉帕替尼是是一种口服的小分子表皮生长因子(HER1、HER2)酪氨酸激酶抑制剂，一项国际多中心III期临床研究（EGF100151）评价了拉帕替尼联合卡培他滨对比单药卡培他滨用于HER2阳性进展期乳腺癌二线治疗的疗效，结果显示联合治疗组中位TTP为8.4个月，而单药治疗组仅为4.4个月（P＜0.001），但OS无差异，提示拉帕替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗治疗失败的的可选策略之一，尤其是曲妥珠单抗治疗中出现脑转移的患者。

T-DM1是曲妥珠单抗和化疗药DM1的偶联药物，EMILIA研究结果显示，进展期乳腺癌二线抗HER2治疗使用T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长了PFS及OS，且不良反应少见，PFS从6.4个月延长至9.6个月，P<>P=0.0006。因此，美国FDA于2013年2月正式批准T-DM1作为治疗HER2阳性进展期乳腺癌的药物，并且一线曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌建议优先选择T-DM1，为二线首选治疗方案。NSABP B-005研究则显示出T-DM1在既往使用曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶向治疗失败的进展期乳腺癌中仍有较高的临床有效率，ORR=43%，中位治疗时间为5.3个月。

吡咯替尼是一种国产新型口服不可逆表皮生长因子HER1/HER2酪氨酸酶抑制剂。一项对比吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性进展期乳腺癌的随机II期临床研究显示，联合吡咯替尼组的中位PFS较联合拉帕替尼组明显延长（分别为18m vs.7m，P<>

    依维莫司作为一种哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，可阻断PI3K/AKT/mTOR 通路，可逆转内分泌治疗耐药。一项名为BOLERO-3的临床研究提示曲妥珠单抗耐药的HER2阳性进展期乳腺癌使用依维莫司联合曲妥珠单抗及长春瑞滨对比曲妥珠单抗联合长春瑞滨可显著延长中位PFS（7.00m vs. 5.78m，P=0.0067），提示在曲妥珠单抗联合化疗的方案中加入依维莫司有可能作为曲妥珠单抗耐药后的治疗选择之一。

综上所述，对于HER2阳性复发转移性乳腺，抗HER2靶向治疗治疗是基础，可联合化疗、内分泌治疗等，目前还有联合CDK4/6抑制剂；联合PD1/L1单抗等临床研究正在进行中。