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2017版《英国骨质疏松症预防和治疗临床指南》（后称2017版《指南》）在Arch Osteoporos杂志上发表。2017年第4期我们从指南更新的背景，适用对象和使用人员、骨质疏松性骨折风险评估和生活方式干预管理等方面进行了解读，本期将从抗骨质疏松临床药物干预管理方面进行解读。2017版《指南》较2013版在药物干预章节中增加了大量的内容，收录了目前几乎所有的骨质疏松临床治疗药物。新指南改变了以往仅提及药物干预方向和应用原则的框架式条款，从疾病干预管理的角度，对临床药物干预机制、目的、适应证（对象）、用法、疗程、结果、疗效评价、注意事项、常见的药物不良反应及其防治措施等方面做了全面详细的阐述，尤其强调了药物应用的安全性。其特点是保留了药物研究的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果，补充了药物应用的随机临床观察（real world research，RWR）结果，切实提高了指南对读者临床工作的指导和引领作用。 骨折高危风险的骨质疏松患者药物干预策略在预防和治疗上并无本质的不同。一系列的药物干预结果已被证明可有效降低绝经后骨质疏松症女性的骨折风险，值得强调的是，这些作用的获得并非来自于药物的单独应用，而是药物联合钙和维生素D的共同作用。药物干预骨质疏松症的主要推荐基于高级别证据（证据级别为Ⅰa和Ⅰb），这些建议的等级分级总结如表1。 双膦酸盐是抑制骨吸收的无机磷酸盐的类似物。目前临床用于治疗骨质疏松的主要类型有：阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸。 1. 阿仑膦酸钠 （1）适应证与用法：预防：绝经后骨质疏松症（5mg/d）、预防糖皮质激素性骨质疏松症（5mg/d，没有采取激素替代疗法的绝经后女性为10mg/d）。治疗：绝经后骨质疏松症（10mg/d或70mg/周）；男性骨质疏松症（10mg/d）和糖皮质激素性骨质疏松症（5mg/d，没有采取激素替代疗法的绝经后女性为10mg/d）。 （2）临床作用：在绝经后骨质疏松症女性中，10mg/d阿仑膦酸钠可降低椎体、非椎体和髋部骨折发生率。批准阿仑膦酸钠用于男性骨质疏松症和糖皮质激素患者是基于骨密度的桥接研究。 （3）不良反应：上消化道症状、肠功能紊乱、头痛和骨骼肌痛。 （4）注意事项：应于晨起、首次进食进饮（水除外）和其他任何药物前30min内服用。于坐位或直立位时，药片用一杯清水（约200ml）吞服，在服药后30min内患者禁止躺卧。 2. 伊班膦酸钠 （1）适应证与用法：治疗：骨折风险增加的绝经后骨质疏松症（150mg/月或每3个月静脉注射3mg）。 （2）临床作用：2.5mg/d伊班膦酸钠可显著降低骨质疏松椎体骨折发生率。一项针对骨折高危女性（股骨颈骨密度T值低于-3.0）的回顾性分析显示，伊班膦酸钠可显著降低非椎体骨折的发生率，但没有髋部骨折的数据。批准口服150mg/月或每3个月静脉注射3mg伊班膦酸钠的用法是基于骨密度的桥接研究。 （3）不良反应：口服制剂有上消化道症状和肠功能紊乱；静脉给药可能出现急性期反应，表现为流感样症状，该反应发生短暂，通常仅发生于首次注射后。 （4）注意事项：口服伊班膦酸钠应于晨起、首次进食进饮（水除外）和口服其他任何药物或补充剂（包括钙剂）前1h内服用。于坐位或直立位时，应用一杯清水（180~240ml）吞服药片，在服药后1h内患者禁止躺下。 3. 利塞膦酸钠 （1）适应证与用法：预防：绝经后女性糖皮质激素性骨质疏松症（5mg/d）。治疗：绝经后女性骨质疏松症和骨折高危的男性骨质疏松症（5mg/d或每周35mg）。 （2）临床作用：5mg/d或35mg/周利塞膦酸钠可降低椎体骨折风险、髋部骨折风险和非椎体骨折的风险。批准利塞膦酸钠用于男性骨质疏松症和使用糖皮质激素的绝经后女性骨质疏松患者基于骨密度桥接研究。 （3）不良反应：上消化道症状、肠功能紊乱、头痛和骨骼肌痛。 （4）注意事项：口服利塞膦酸钠应于晨起、首次进食进饮（水除外）和口服其他任何药物或补充剂（包括钙剂）前30min内服用。当患者坐位或直立位时，药片用一杯清水（约120ml）吞服，在服药后30min内患者禁止躺下。 4. 唑来膦酸 唑来膦酸临床有4mg和5mg两种不同类型，目前各国指南中每年静脉注射5mg唑来膦酸用于治疗骨质疏松症。 （1）适应证与用法：治疗：绝经后骨质疏松症；骨折风险增加、包括近期有低能量骨折风险的男性患者；长期服用糖皮质激素的绝经后女性和长期服用糖皮质激素的男性（每年静脉注射5mg）。 （2）临床作用：每年静脉注射5mg唑来膦酸可降低绝经后骨质疏松女性椎体、非椎体及髋部骨折的发生率，在患者首次髋部骨折后快速给予唑来膦酸治疗可以降低临床骨折的风险及伴随而来的死亡率。批准唑来膦酸用于男性骨质疏松症、使用糖皮质激素的绝经后女性和男性骨质疏松患者是基于骨密度的桥接研究。 （3）不良反应：首次静脉注射5mg唑来膦酸可能出现急性期反应，如流感样症状（发生短暂）和消化道症状。 （4）注意事项：患者肌酐清除率（GFR）需>35ml/min，高危患者应监测血清肌酐水平。5mg唑来膦酸静脉输注时间应超过15min。 5. 双膦酸盐使用的禁忌证及特殊预防措施 禁忌证：（1）低钙血症、双膦酸盐过敏和严重肾功能损害（阿仑膦酸钠和唑来膦酸GFR≤35ml/min，其他双膦酸盐GFR≤30ml/min）患者。有低钙血症存在时应该予以评估，如果存在维生素D缺乏，治疗前应首先补充维生素D（如口服50000~100000U作为负荷剂量）。（2）怀孕和哺乳妇女。（3）口服双膦酸盐禁用于可能导致食道排空延迟的疾病（如狭窄或贲门失弛缓症）患者，以及不能坐或站立至少30~60min的患者。当患者患有其他上消化道疾病时，谨慎使用口服双膦酸盐。 罕见不良反应及防范措施：下颌骨坏死和非典型股骨骨折在双磷酸盐用于抗骨质疏松症治疗的患者中极少发生。如果患者有牙齿疾病或其他危险因素（如糖皮质激素、吸烟），建议患者在口服或静脉输注双膦酸盐开始前进行牙齿检查。在双膦酸盐治疗过程中，患者应避免接受侵入性牙科手术。对于需要接受牙齿手术的患者，目前尚无数据可提示停止双膦酸盐治疗是否能降低下颌骨坏死的风险。医生的临床判断应根据个人收益/风险评估来指导每例患者的管理计划。在治疗期间，应建议所有患者保持良好的口腔卫生、接受常规牙科检查、报告任何口腔症状（如牙齿松动、疼痛或肿胀）。如果患者出现慢性耳感染等耳部症状，应考虑外耳道骨坏死的可能性。外耳道骨坏死的可能风险因素包括类固醇使用、化疗和（或）局部风险因素如感染或外伤。治疗期间，建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，任何存在上述症状的患者应评估非典型股骨骨折的概率。 地诺单抗的临床应用是新指南增加的内容。地诺单抗是一种对抗细胞核因子κB受体活化因子配基（RANKL）的人类单克隆抗体，是一种破骨细胞生长发育和功能活性的重要调节因子。 1. 适应证与用法：治疗绝经后骨质疏松症和骨折风险增加的男性骨质疏松症，以及治疗性激素水平降低所致的骨丢失且骨折风险增加的前列腺癌患者。该药每半年一次皮下注射60mg。批准用于男性骨质疏松症是基于骨密度的桥接研究。 2. 临床作用：可降低绝经后骨质疏松患者椎体、非椎体和髋部骨折风险。 3. 禁忌证及预防措施：低钙血症或对制剂中任何一种成分过敏的女性，不推荐用于孕妇或儿童（年龄≤18岁）。 4. 不良反应：皮肤感染（主要是蜂窝组织炎）和低钙血症。低钙血症是已确定的接受地诺单抗治疗的风险，这一风险常随着肾功能损害的程度而增加。治疗前应评估是否存在低钙血症，如果存在维生素D缺乏，应首先补充维生素D（如口服50000~100000U作为负荷剂量）。适当补充钙及维生素D对于所有患者均十分重要，特别是对那些严重肾功能损害的患者。如果患者先前存在低钙血症（如伴有严重肾功能损害，肌酐清除率≤30ml/min的患者），或疑似低钙血症症状发生或其他表现，在每次使用地诺单抗之前和初始剂量后2周内应监测血钙水平。建议患者报告低钙血症的症状。 5. 罕见不良反应及防范措施：下颌骨坏死和非典型股骨骨折是地诺单抗治疗罕见的不良反应，需注意防范。如果患者有牙齿疾病或其他风险因素（如使用糖皮质激素、吸烟），建议患者在治疗开始前至口腔科进行牙齿检查。如可能，在治疗过程中，患者应避免接受侵入性牙科手术。对于需要接受牙齿手术的患者，目前尚无数据可提示停止地诺单抗治疗是否能降低下颌骨坏死的风险。医生的临床判断应根据个人收益/风险评估来指导每例患者的管理计划。在治疗期间，应建议所有患者保持良好的口腔卫生、接受常规牙科检查、报告任何口腔症状（如牙齿松动、疼痛或肿胀）。 治疗期间，建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，任何存在上述症状的患者应评估非典型股骨骨折的概率。 需引起重视的是，地诺单抗治疗停止后会出现快速骨丢失。这一结果是否会导致骨折风险增加尚不明确，但有治疗停止后18个月内出现椎体骨折的报道，骨折常呈多发性。该现象有待进一步研究，建议患者在停止使用地诺单抗后，选择其他治疗，如双膦酸盐（推荐级别C级）等。 雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可以抑制骨吸收。 1.适应证与用法：治疗和预防绝经后女性骨质疏松症。口服60mg/d，可随时服用。 2.临床作用：降低椎体骨折风险，是否能降低非椎体和髋部骨折效果尚不明确。 3.禁忌证：可能怀孕女性、有静脉栓塞病史和无法解释的子宫出血患者。禁忌证还包括肝脏功能损害和严重肾功能损害患者。在有卒中病史或有卒中危险因素的女性中，雷洛昔芬应谨慎使用。 4.不良反应：腿部痉挛、水肿和血管舒缩症状。静脉血栓风险稍有增加，大多数见于治疗开始后数月内，致死性卒中风险稍有增加。在Ⅲ期试验中，接受雷洛昔芬治疗的患者患乳腺癌的风险显著降低。 特立帕肽[重组人类甲状旁腺素（PTH）1-34]间歇给药时，具有促松质骨形成作用。 1.适应证与用法：绝经后女性及骨折高危的男性骨质疏松症，以及接受全身性糖皮质激素治疗伴骨折风险增加的患者。批准用于男性骨质疏松症和糖皮质激素导致的骨质疏松症是基于骨密度的桥接研究。特立帕肽20μg/d皮下注射，治疗持续时间不超过2年。 2.临床作用：降低绝经后骨质疏松症椎体和非椎体骨折风险，尚无数据表明其对髋部骨折风险是否有影响。 3.禁忌证：高钙血症、孕期与哺乳期妇女、骨质疏松症以外的代谢性骨病、严重肾功能损害、骨骼接受放疗及骨骼恶性肿瘤患者。中度肾功能损害患者应谨慎使用。 4.不良反应：头痛、恶心、眩晕和体位性低血压。注射特立帕肽后可能出现轻度一过性血清钙水平升高。 需引起重视的是，特立帕肽治疗停止后会出现快速骨丢失，建议患者在停止使用特立帕肽后，选择其他如双膦酸盐等治疗。 骨化三醇[1，25-（OH）2D3]是维生素D的活性形式。 1.适应证与用法：治疗绝经后骨质疏松症，每日口服2次，每次0.25μg。 2.临床作用：抑制骨吸收。可降低绝经后骨质疏松症女性椎体骨折风险，但对非椎体骨折和髋部骨折效果不明确。 3.禁忌证：高钙血症和转移性钙化患者。由于骨化三醇可能导致高钙血症和（或）高钙尿症，故在开始时，以及治疗后1、3、6个月监测血清钙离子水平和肌酐水平，以后每6个月监测1次。 HRT包括了由多种雌激素或雌激素加孕激素的组合制剂。 部分HRT可用于预防有高骨折风险的绝经后骨质疏松症。每天使用结合马雌激素0.625mg或同时服醋酸甲羟孕酮2.5mg，可以减少绝经后女性椎体、非椎体和髋部骨折风险。由于老年绝经后女性不利的风险收益平衡，雌激素替代疗法仅限用于有高骨折风险、有更年期综合征的较年轻绝经后女性。 目前尚无研究来检测2种不同治疗药物降低骨折的程度。由于研究设计的差异，直接交叉比较是不可能的，但一般来说，治疗可以降低30%~70%椎体骨折、20%非椎体骨折和40%髋部骨折发生率。药物的选择由骨折部位、抗骨折作用谱、副作用和成本等多因素决定。一般阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠成本较低，这两种药物有广谱抗骨折作用，大多数情况下可作为一线治疗用药。在无法接受口服双膦酸盐或有禁忌证的女性中，可选择静脉注射双膦酸盐和地诺单抗，也可选择雌激素替代疗法和雷洛昔芬（推荐级别A级）。特立帕肽的高成本限制了其使用，仅在具有极高危骨折风险的患者中使用，尤其是极高危椎体骨折风险的患者。 鉴于长期使用双膦酸盐可能出现罕见的下颌骨坏死和非典型股骨骨折，双膦酸盐最佳用药时间的问题引起了广泛的重视。由于双膦酸盐可以长期停留在骨骼内，在停止用药后其疗效仍可持续一段时间，因此患者在停药后数年仍可获益，后续治疗的必要性需重新评估。患者的双膦酸盐治疗回顾很重要。由于关键的临床研究最多持续3年，在延伸研究中获得绝经后女性长期使用和药物假期建议证据有限。目前没有证据可为男性提出建议。 重点提示：双膦酸盐治疗骨质疏松症时不能轻易中断，否则疗效不佳。大样本循证医学研究表明，阿仑膦酸钠中止治疗2~3年后、伊班膦酸钠及利塞膦酸钠中止治疗1~2年后，患者骨密度会降低，骨转换指标上升。唑来膦酸中止治疗3年后患者骨密度轻度降低。 以下情况推荐患者持续接受双膦酸盐治疗3~5年以上（唑来膦酸连续治疗3年，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠连续治疗5年）（证据级别Ⅱb，推荐级别B）：（1）年龄超过75岁；（2）有髋部或椎体骨折病史；（3）在治疗中发生1次或多次低能量损伤，排除患者对治疗依从性差（比如治疗少于80%）及导致继发性骨质疏松的原因；（4）口服≥7.5mg/d泼尼松龙或其他等效剂量的糖皮质激素。 如果中止双膦酸盐治疗，出现下列情况应重新评估骨折风险：不管何时发生的新骨折；如果没有新骨折发生，18个月~3年重新评估（推荐级别C级）。 接受阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸钠治疗5年和唑来膦酸治疗3年后，应进行骨骼评估（推荐级别B级）。如果髋部骨密度T值≤－2.5，不管骨折风险评估工具（fracture risk assessment tool，FRAX）计算出的骨折概率多少，都应再考虑恢复药物治疗。如果中止治疗后骨转换的生化指标重新升高、骨密度值降低，应考虑恢复药物治疗（推荐级别C级）。 本内容为2017版《指南》增加内容。在接受双膦酸盐或地诺单抗治疗的骨质疏松患者中，下颌骨坏死极少发生。下颌骨坏死的风险因素包括口腔卫生不佳、牙齿疾病、牙齿手术、肿瘤、化疗或糖皮质激素治疗。下颌骨坏死的发生率在使用高剂量双膦酸盐或地诺单抗治疗骨转移的患者中相对较高。 接受双膦酸盐或地诺单抗治疗骨质疏松症患者中，罕见有非典型股骨骨折（主要是股骨转子下和骨干区域）报道。非典型股骨骨折多为双侧发生，伴有前驱疼痛，且愈合不良。患者在接受双膦酸盐或地诺单抗治疗期间，应主动报告任何无法解释的大腿、腹股沟或髋部疼痛，如果这些症状发展，应进行股骨影像学检查（X线、同位素扫描或MRI）。如果出现非典型股骨骨折，应拍摄对侧股骨。患者应考虑停止双膦酸盐或地诺单抗治疗，限制负重活动，如果需要考虑替代治疗方式。常推荐使用髓内钉进行手术治疗。 参考文献（略） ——全文刊登于《中华健康管理学杂志》2018,12(1):15-20. 想和更多骨科专家进行交流吗？ 想了解更多专业资讯吗？ 长按并识别下方二维码，即可添加医库骨科微信群群主——蛋蛋，添加时请务必备注：骨科医生 医库群—骨科医生欢迎您的加入 |
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来自： martinbigbird > 《骨质疏松》
