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Nature:太科幻!电刺激迷走神经有效治疗自身免疫性疾病 | 唧唧堂论文解析

 wjf8889 2018-06-02



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解析文章首发于唧唧堂网站www.jijitang.com

解析作者| 唧唧堂自然科学研究小组 Chanda 婉扬审校编辑|Mingyue, Runsong



打针吃药和手术苦不堪言?是否有更加快速有效的方法治疗疾病呢?未来有可能像科幻电影中一样,通过特殊设备无创轻松治疗疾病,是不是很期待呢?


本文是针对《一项治疗策略动摇了免疫学(The shock tactics set to shake up immunology)的一篇论文解析,该论文于2017年5月发表在《Nature》上,作者为D Fox。


研究背景与问题的提出


脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)是通过立体定位的方法进行精确定位,在脑内特定的靶点植入刺激电极进行电刺激,而达到治疗目的的一种新方法。在过去的20年里,DBS已经证实是一种有效的方法,这种手术方法最开始应用于治疗运动障碍病,常选用的几个靶点位置为丘脑、苍白球和丘脑底核。现在DBS已经拓展到癫痫、肌张力障碍和丛集性疼痛等其他适应症,以及治疗强迫症、抽动秽语综合征和抑郁症等精神障碍性疾病。研究者们曾经在无意中发现,电刺激迷走神经,可以刺激脾脏中的免疫系统,从而抑制机体炎症反应。


经过研究者们的进一步研究,通过使用电流刺激迷走神经产生的神经信号,刺激机体免疫系统,可以实现治疗自身免疫性疾病。在最近的几项临床试验中证实,电流刺激迷走神经可有效治疗类风湿关节炎、克罗恩病(克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病,临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻,伴有发热、营养障碍等肠外表现,病程多迁延,反复发作,不易根治)等。


实验方法


研究者们将CNI-1493注入大鼠的大脑几分钟后,观察到大鼠的迷走神经被激活(迷走神经调节了一些非自主功能,包括心率、呼吸和肠道推动食物的肌肉收缩)。而当切断迷走神经后,CNI-1493的作用消失了。研究者认为迷走神经或许可以控制炎症。紧接着,研究者尝试了一个关键性的实验,即给大鼠注射了致命剂量的内毒素(细菌细胞壁的一部分,可引起动物的炎症、器官衰竭,甚至死亡)。内毒素的作用大致模拟了人类的败血性休克。然后,使用电极刺激小鼠的迷走神经。


接着研究者进行了一系列动物实验,以确定迷走神经刺激的作用位置和机制。研究者试图在不同的地方切断神经,并使用阻断特异性神经递质的药物。这些实验表明,当迷走神经被刺激时,信号将传导到腹部,然后通过第二神经进入脾脏。


由于动物研究大获成功,并且优化了电刺激条件,于2011年展开了临床实验,对18位类风湿关节炎患者进行了电刺激器体内移植,每天刺激迷走神经,检测炎症细胞因子(TNF-α和 IL-6)的水平。


picture from Internet(图为植入式迷走神经刺激器


结果


实验结果发现,经过短暂的一次电流刺激,可以产生长时间抑制机体的炎症反应。这些大鼠的血液中炎症细胞因子(TNF-α)显著下降,治疗组血液中的TNF-α含量低于对照组的TNF-α含量,同时发现电极刺激的小鼠并没有出现休克。


另外,对 18 名类风湿关节炎(RA)患者的研究发现,每天刺激迷走神经4 次,周期为6周,实验发现患者症状明显改善,炎症细胞因子(TNF-α和 IL-6)显著下降,但是在迷走神经暂停刺激 14 天后,炎症细胞因子又出现了一定程度的增加。


讨论


迷走神经是机体中最长且分布最广的神经,在人体中有多条重要分支,从大脑延伸至腹部并与心脏、脾脏、肺和肠道等器官相连。通过刺激迷走神经治疗疾病的研究由来已久,早在上世纪 90 年代,迷走神经刺激装置已被用于治疗癫痫,后来也被用来治疗抑郁症。人体迷走神经约有 10 万根神经纤维,延伸至机体不同的器官,想要触发不同的神经纤维,所需的电量大小也就不同,差异最大可达 50 倍。研究者们经过不懈努力,最终证实只需治疗癫痫时所用电量的八分之一,就可以有效减小机体的炎症反应。在2016 年,阿姆斯特丹大学风湿病学与免疫中心的研究人员在一项小型临床试验中证实,植入迷走神经刺激装置,成功抑制了 7 名癫痫患者外周血中炎症因子和细胞因子(TNF,IL-1β和 IL-6)的产生。


当电刺激迷走神经时,神经信号传递首先到腹部,接着通过第二条神经进入脾脏 ,脾脏作为免疫中转站,循环免疫细胞会定期在这里停留一段时间,然后返回血液。随后,进入脾脏的神经会释放一种名为去甲肾上腺素的神经递质,作用于脾脏中的T细胞。神经和T细胞之间的联系实际上和两个神经细胞之间的突触非常类似,而T细胞的行为也和神经元非常类似。T细胞被激活后,会释放另一种名为乙酰胆碱的神经递质,然后乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合。当向动物体内注射内毒素后,这些免疫细胞通常会释放TNF-α到血液中。但巨噬细胞在乙酰胆碱作用下,会减少炎症蛋白的产生。


作用于免疫系统的电刺激


目前治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的关键是通过药物抑制肿瘤坏死因子,但肿瘤坏死因子抑制剂并不适用于所有的患者,同时也会产生一系列副作用。这也就意味着,通过刺激迷走神经来减少肿瘤坏死因子等炎症因子的释放,用以治疗自身免疫性疾病,存在着巨大潜力。


虽然缺乏大型临床试验证实刺激迷走神经在治疗免疫性疾病方面的有效性,但这种电子疗法领域已经呈现出巨大的应用价值。同时,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)宣布启动一项“刺激外周神经缓解疾病症状(SPARC)”的大型研究,在未来几年内将提供 2.38 亿美元用以资助胸腹部神经回路的新研究。


研究者们表示,迷走神经是连接神经系统和免疫系统的主要部分,以无创的电流刺激迷走神经可以控制机体炎症反应,因此有望成为治疗自身免疫性疾病较好的方法,打针吃药这种传统的治疗方法有可能将成为历史。


参考文献:

D Fox. (2017, May 3). The shock tactics set to shake up immunology. Nature.



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