NEJM最新综述 | 抗磷脂抗体综合征

抗磷脂抗体综合征是系统性自身免疫性疾病，主要表现为血管栓塞和病态妊娠，伴有持续抗磷脂抗体阳性。

血栓性抗磷脂抗体综合征表现为静脉、动脉或微血管血栓；产科抗磷脂抗体综合征表现为妊娠10周后胎儿丢失、反复早期流产、宫内发育迟缓或重症先兆子痫；抗磷脂抗体阳性的非血栓性表现包括心脏瓣膜病变、青斑、抗磷脂抗体相关肾病、血小板减少、溶血性贫血和意识障碍等。

抗磷脂抗体综合征常与其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮相关；也可以不合并其他自身免疫性疾病（原发性抗磷脂抗体综合征）。

发病机制

抗磷脂抗体综合征，相信一定跟抗磷脂抗体有关。所以，咱们首先看看这个抗体是怎么惹是生非的。抗磷脂抗体的主要靶点是β2糖蛋白I（β2GPI），是一种血浆蛋白，能够与磷脂表面结合。抗磷脂抗体与β2GPI结合，不仅上调了促血栓的细胞黏附分子如E-selectin和组织因子表达，还抑制了组织因子通路抑制物的活性、减少了活化蛋白C活性，并激活了补体。

 

A：B细胞产生抗磷脂抗体；闭合的无免疫原性β2GPI与阴离子表面结合后，成为开链的免疫原性β2GPI。B：抗磷脂抗体与免疫原性β2GPI结合，导致内皮细胞、补体、血小板、中性粒细胞和单核细胞活化（释放NETosis）；能够促进血凝块形成；并干扰滋养层细胞和蜕膜细胞。C和D，多种机制共同作用，导致炎症、血管病变、血栓和妊娠并发症。

抗磷脂抗体阳性

就是抗磷脂抗体综合征吗？

 

抗磷脂抗体在普通人群中的阳性率不得而知，不过健康志愿者血液中10%抗心磷脂抗体阳性、1%狼疮抗凝物阳性；但1年后复查仅1%仍为阳性。在健康人群中，高滴度抗磷脂抗体罕见。（所以，并不是抗磷脂抗体阳性就一定是抗磷脂抗体综合征）

 

SLE患者中20-30%持续存在中-高滴度抗磷脂抗体；不合并自身免疫性疾病时，存在妊娠并发症的女性中抗磷脂抗体阳性率为6%，静脉血栓、心肌梗死、50岁以下发生脑卒中的患者中，抗磷脂抗体阳性率分别为10%、11%和17%（各位其他科室的同事看过来）。不过，上述数据仅供参考，因为这些研究中多数仅测定了1次抗磷脂抗体，还纳入了抗磷脂抗体滴度临界阳性的患者。因此，需要有更好的研究，严格定义临床事件，且对于抗磷脂抗体阳性有更明确的标准。

 

抗磷脂抗体阳性

有什么临床表现？

 

抗磷脂抗体阳性者可能没有相关症状，而是在评估早期流产、aPTT延长、梅毒试验假阳性或有无自身免疫性疾病时发现抗磷脂抗体阳性；也有的患者存在症状，由于血栓、产科事件或其他抗磷脂抗体相关的临床表现而就诊。

 

脑卒中和短暂性脑缺血发作是抗磷脂抗体综合征患者最常见的动脉事件；而静脉血栓栓塞患者主要表现为下肢深静脉血栓和/或肺栓塞。抗磷脂抗体相关的产科并发症一般见于孕10周之后；孕10周前的胎儿丢失、特别是非复发性流产，应主要考虑染色体缺陷。

抗磷脂抗体综合征的其他临床表现未纳入分类标准，详见下表。

 

此外，SLE患者中，抗磷脂抗体阳性患者的血栓、妊娠并发症、瓣膜病变、肺高压、网状青斑、血小板减少、溶血性贫血、急性/慢性肾脏血管病变以及中重度认知障碍的发生率，高于抗磷脂抗体阴性患者。

网状青斑

 

抗磷脂抗体综合征如何诊断？

如果年轻患者出现血栓事件，或患者出现少见部位反复血栓、妊娠后期流产、早发或重症先兆子痫，或伴有HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少），应注意检查其抗磷脂抗体是否阳性。

 

当血栓或合并妊娠并发症的患者，存在以下临床表现时，提示抗磷脂抗体综合征的可能：皮肤青斑、其他自身免疫性疾病症状和体征、不能解释的aPTT延长、轻度血小板减少。注意，重症血小板减少（<20×10⁹/L）在抗磷脂抗体综合征中罕见；如出现重症血小板减少，应排查其他血小板减少的原因。

 

目前抗磷脂抗体综合征的分类标准，大家暂且用着。由于它不能概括疾病全貌，国际上相关专家正在努力提出更综合更全面的分类标准，请大家拭目以待。

 

血栓性抗磷脂抗体综合征

预防和治疗

 

在抗磷脂抗体阳性、但无血栓事件的人群中，首先需要根据年龄、抗磷脂抗体谱、伴随的血栓危险因素以及其他自身免疫性疾病等情况，进行风险分层。

心血管疾病的常见危险因素如吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇血症以及自身免疫性疾病活动等，也需要适当评估。

中高滴度抗磷脂抗体者，条件允许的情况下，应避免应用雌激素，若行手术应注意术后积极预防血栓。

血栓的一级预防

 

由于普通人群中血栓风险低，抗磷脂抗体阳性者如果不伴有其他危险因素，初次血栓的绝对风险每年小于1%。

抗磷脂抗体阳性者出现动静脉血栓事件的原因是多因素的；出现血栓时往往合并了其他危险因素。合并自身免疫性疾病或其他血栓危险因素时，抗磷脂抗体持续中高滴度的患者出现首次血栓的风险每年高达5%。

应用小剂量阿司匹林作为血栓一级预防仍有争议；因此，在抗磷脂抗体阳性的人群中，可以参考普通人群心血管事件预防的指南，权衡利弊。

尽管有研究和临床证据表明羟氯喹能够减少SLE的血栓风险，但在不伴有其他自身免疫性疾病的抗磷脂抗体阳性者中，用羟氯喹作为一级预防的效果还需要进一步对照研究证实。

 

静脉血栓的二级预防

 

抗磷脂抗体综合征患者表现为静脉血栓时，推荐初始治疗是普通肝素或低分子肝素，继之以长期维生素K拮抗剂如华法令抗凝治疗（目标INR 2-3）。

在两个回顾性研究中，华法令强化治疗（INR 3-4）时血栓事件更少；但另两个随机对照研究中，华法令强化治疗并未减少血栓复发的风险。

 

动脉血栓的二级预防

 

很多专家推荐华法令或其他维生素K拮抗剂用于颅外血管的动脉血栓预防。对于年长的脑卒中患者而言，单次检查提示低滴度抗心磷脂抗体时，单用阿司匹林与华法令同样有效；但抗磷脂抗体中高滴度的患者常需要华法令（INR 2-3）±小剂量阿司匹林。不过，双重抗栓治疗增加了出血风险，一般仅用于伴有显著心血管疾病危险因素、或单个抗栓药物不能预防复发的患者。

 

华法令无效怎么办

 

抗磷脂抗体综合征部分患者，华法令治疗下仍可反复出现静脉血栓；可以考虑：华法令强化治疗（INR3-4）；加用小剂量阿司匹林、羟氯喹或他汀；更换抗凝方案，比如低分子肝素；或联用上述方案。

 

产科抗磷脂抗体综合征

预防和治疗

 

在产科抗磷脂抗体综合征患者中，预防妊娠并发症可选择小剂量阿司匹林和预防剂量的普通肝素或低分子肝素。

在血栓抗磷脂抗体综合征的患者妊娠时，不论其既往妊娠史，需要应用小剂量阿司匹林和治疗剂量肝素。

抗磷脂抗体阳性、没有血栓或妊娠并发症病史，妊娠期间建议服用小剂量阿司匹林。

抗磷脂抗体阳性、没有血栓史，建议产后至少6周内应用预防剂量低分子肝素，因为这期间，血栓风险增高。

一般不建议有产科抗磷脂抗体综合征病史、但没有其他血栓危险因素的女性长期抗栓治疗。

 

抗栓之外其他治疗方案

抗凝治疗对于抗磷脂抗体相关的非栓塞性表现、肾病和微血栓通常无效。在治疗剂量抗凝下，一些非栓塞性表现仍会出现。因此，需要应用抗凝之外的其他治疗方案。

PLT>50×10⁹/L通常不需要治疗，但PLT<20×10⁹/L时糖皮质激素±IVIG是一线治疗。免疫介导的血小板减少和溶血性贫血的二线治疗包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺和硫唑嘌呤。

抗磷脂抗体相关的肾病通常进展缓慢；由于血栓性微血管病导致的急性肾功能衰竭通常需要血浆置换。

抗栓治疗并不能阻止瓣膜病变进展，但阿司匹林或华法令可用于有血栓栓塞高风险的瓣膜赘生物。

抗磷脂抗体综合征可表现为多种血栓性和非血栓性症状。虽然诊断需要抗磷脂抗体阳性，但是并非所有阳性的抗磷脂抗体都有诊断价值。对症状和体征认识不足导致的误诊、或者对抗磷脂抗体的过度解读较常见，应注意避免。