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1小时前
来源：生物探索
doi.org/10.1038/s41586-018-0162-7 基于20年的深入研究，得克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）自噬研究中心的主任Beth Levine和团队已经明确：细胞自噬可以延长寿命、改善健康。 他们以小鼠为模型发现，自噬水平提高的小鼠寿命更长、更健康。“具体来说，它们的寿命延长了约10%，且不太可能发生与年龄相关的自发性癌症、心脏病等疾病。”Beth Levine表示道。 细胞自噬 自噬是一种保护机制。当细胞内出现衰老的蛋白质、损坏的细胞器等废弃物时，自噬囊泡会将它们包裹并送至溶酶体中进行降解并得以循环利用，从而确保细胞本身的代谢需求和某些细胞器的更新。
细胞自噬过程（图片来源：华威大学） 2003年，Beth Levine团队证实，自噬关联的基因机制对于长寿突变线虫（long-lived mutant roundworms）的寿命延长至关重要。“从那以后，关于‘自噬是延长寿命的关键机制’的观点尤为火热。” Beth Levine解释道，“随着年龄增长，细胞的自噬能力会下降，这可能会导致衰老。” 自噬延长寿命 然而，一个关键问题仍然没有得到解答：增强自噬水平是否有益于哺乳动物的健康？换句话说，自噬是否能够延长寿命并改善健康？ 为了找到答案，Beth Levine和团队构建了一种突变小鼠，其自噬水平一直保持着高水平。具体而言，他们改变了小鼠的自噬蛋白Beclin 1基因，从而抑制Beclin 1蛋白与Bcl-2蛋白的结合。正常情况下，后者会抑制Beclin 1在自噬中发挥的作用。
图片来源：Pixabay 结果正如研究人员所预期的，突变小鼠的所有器官中都保持着高水平的自噬活动。去年夏天，曾在Beth Levine实验室的Congcong He博士在《PLOS Genetics》期刊发表文章揭示，这些突变在一定程度上降低了小鼠发生老年痴呆症的风险。 现在，最新的文章进一步揭示，自噬功能强大的小鼠寿命更强、更健康。而且，这一水平增加能够使小鼠免受过早死亡的危害。。 此外，研究还揭示了一种特殊的靶标，即通过抑制Beclin 1与Bcl-2的结合，增强自噬功能。基于该机制的药物有望改善健康、延长寿命。Beth Levine认为，增强细胞内部“清洁”体系有望延缓衰老、防御与衰老相关的疾病。这些研究对于人类健康、药物研发有着重要意义。 责编：艾曼 参考资料： Cellular recycling process is key to longer, healthier life
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参考文献
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 Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in miceAutophagy increases the lifespan of model organisms; however, its role in promoting mammalian longevity is less well-established1,2. Here we report lifespan and healthspan extension in a mouse model with increased basal autophagy. To determine the effects of constitutively increased autophagy on mammalian health, we generated targeted mutant mice with a Phe121Ala mutation in beclin 1 (Becn1F121A/F121A) that decreases its interaction with the negative regulator BCL2. We demonstrate that the interaction between beclin 1 and BCL2 is disrupted in several tissues in Becn1F121A/F121A knock-in mice in association with higher levels of basal autophagic flux. Compared to wild-type littermates, the lifespan of both male and female knock-in mice is significantly increased. The healthspan of the knock-in mice also improves, as phenotypes such as age-related renal and cardiac pathological changes and spontaneous tumorigenesis are diminished. Moreover, mice deficient in the anti-ageing protein klotho3 have increased beclin 1 and BCL2 interaction and decreased autophagy. These phenotypes, along with premature lethality and infertility, are rescued by the beclin 1(F121A) mutation. Together, our data demonstrate that disruption of the beclin 1–BCL2 complex is an effective mechanism to increase autophagy, prevent premature ageing, improve healthspan and promote longevity in mammals. 展开 |
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