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肿瘤可以看作一种动态存在的假器官，其中有各种各样的细胞类型相互间作用，形成一个独特的体系。在这种环境中，恶性肿瘤细胞面临着诸多挑战并不断的改变自己的代谢能力以适应环境的变化；而肿瘤细胞的这种适应性变化与微环境中的其他细胞密切相关。2017年11月《Trends Cell Biol》杂志发表了一篇综述《Metabolic Interactions in the Tumor Microenvironment》，总结了肿瘤微环境中代谢重塑所形成的各种相互作用，包括营养共享、营养竞争以及代谢产物作为信号分子的作用，现介绍如下。 肿瘤微环境中影响肿瘤细胞代谢的特征 实体瘤不同于正常的器官，是一种高度异常重组的版本，其中散布着各种细胞包括内皮细胞、基质成纤维细胞、免疫细胞和恶性肿瘤细胞。器官实质细胞的转化和生成功能导致了肿瘤中恶性细胞亚型的发生，而转化的细胞一旦获得突变便导致了克隆多样性的发生。信号转导、表观基因组、基因表达随之发生变化，进一步引起细胞的分化、代谢、增殖状态发生变化。这些特征构成了肿瘤细胞内在的代谢特性。克隆异质性同时还受到肿瘤中其他细胞的相互作用以及肿瘤微环境的影响。肿瘤内在的代谢网络与外在的影响因素相互作用共同导致了肿瘤细胞代谢特性的改变（图1）。 图1. 肿瘤微环境中的代谢异质性 基质细胞、免疫细胞和恶性细胞组成了肿瘤微环境的核心，对肿瘤细胞的生存发起了诸多挑战，包括物理压力、氧化应激、营养剥夺、营养竞争、乏氧及免疫监视。例如，被称作肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的基质成纤维细胞活化后释放生长因子和细胞因子，分解细胞外基质蛋白。细胞因子招募免疫细胞，分泌细胞外金属基质重塑因子。这些过程改变了器官原本的构造，形成了更为坚硬的纤维基质，内在压力增加，阻碍了血管系统的活动。异常的增殖和生长因子的释放也造成了血管的重塑，血管渗漏使得营养物质不能得到高效的运输，同样细胞代谢废物也不能及时被清除。 除此之外，组织覆盖不全和异常的血管重塑限制了肿瘤内部的气体交换，形成了乏氧的肿瘤环境。乏氧使肿瘤细胞糖酵解能力增强，乳酸生长增加。大量乳酸的产出使肿瘤微环境发生酸化，进而影响了免疫系统对肿瘤细胞的识别和应答。肿瘤微环境中的营养匮乏使各种细胞之间相互竞争来满足自身的需求，而免疫细胞对营养匮乏的适应性较差，也因此形成了一个抗肿瘤免疫的机制。 肿瘤内部的代谢对话 最近的研究发现肿瘤内部的代谢交流为肿瘤的代谢、增殖或者竞争性地减弱抗肿瘤免疫提供了支持。肿瘤微环境中不同细胞间的代谢相互作用与正常的生理过程极为相似，目的都是为了提供肿瘤生长的必需物质。正常组织生理环境中的相互作用，包括大脑中葡萄糖-乳酸转运，乳酸在血管收缩中的作用，大脑和免疫系统中色氨酸-犬尿氨酸代谢，肌肉和肝脏中葡萄糖-丙氨酸循环等。深入研究这些代谢相互作用在肿瘤发生发展中的作用可能为新药靶点的研发和癌症的治疗提供新的视角。 生物合成和生物能量代谢物间的共生和竞争 肿瘤内的细胞代谢异质性有重要的意义，部分是源于承上启下的基因表达体系，但更大程度上是依赖于肿瘤血管的重塑。如上所述，当营养和氧气不能及时通过血管系统运输时，代谢废物的清除也受到限制。因此，肿瘤中不同细胞通过代谢交互作用来对抗代谢的挑战。 1. 糖酵解和乳酸 多种肿瘤中已报道存在相互协作的代谢通路来调节细胞内乳酸和葡萄糖的代谢。肿瘤细胞在乏氧的环境中主要通过无氧糖酵解利用葡萄糖，而正常氧供的细胞则消费无氧糖酵解产生的乳酸。乳酸通过细胞膜上的单羧酸转运体4（MCT4）转运至细胞外，MCT4的表达在乏氧肿瘤区域异常增高。而由细胞外向细胞内转运乳酸的转运体MCT1在正常氧供的肿瘤区域表达增加。细胞由此来协调乳酸葡萄糖的代谢（图2A）。在抑制血管生成所形成的急性乏氧环境的胰腺神经内分泌细胞模型中，肿瘤细胞重新编排自身对葡萄糖来源碳原子的利用。乏氧的肿瘤细胞产生乳酸，随之被邻近血管的肿瘤细胞利用。这种肿瘤内部的代谢途径在胰腺神经内分泌瘤、胰腺导管腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤中存在，因此，靶向代谢途径与血管生成可能揭示肿瘤代谢的新的独特的脆弱性。 这种经典的代谢途径与大脑内葡萄糖-乳酸的转运极为相似，大脑内星形细胞产生的乳酸被转运至神经元细胞。氧供良好的肿瘤细胞为何先利用乳酸而不是葡萄糖，机制尚未被充分解析。可能是因为乏氧调节的细胞内葡萄糖和乳酸转运体的表达发生变化。乳酸的具体的作用仍不清楚（图2B）。有人提出乳酸在此环境下用于生物能量的合成，乳酸的摄取直接作用于氧化还原反应，导致NAD+的消耗及NADH的产生，而另一方面乳酸可直接作为一个信号分子影响基因表达。 图2. 乳酸在肿瘤代谢中的多重作用 肿瘤微环境中的葡萄糖利用与局部组织利用是成反比的，这种效应对效应T细胞的抗肿瘤活性产生深远的影响。肿瘤细胞中葡萄糖的大量消耗直接限制了T细胞对葡萄糖的利用，因此减弱了T细胞的效能（图3）。当肿瘤细胞的糖酵解被阻断之后，T细胞重新获得葡萄糖为自身供能。 图3. 肿瘤微环境中细胞间的能量竞争 2. 氨基酸 胰腺肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用分泌丙氨酸，丙氨酸随之被肿瘤细胞摄取，用于大分子的生物合成。年老、肥胖的胰腺癌患者脂肪细胞增多、预后更差。胰腺癌细胞的存活离不开谷氨酰胺代谢，研究发现在缺乏谷氨酰胺的培养基中，脂肪细胞可分泌谷氨酰胺维持胰腺癌细胞的增殖。因此，脂肪细胞介导的谷氨酰胺释放可能是导致预后差的一个关键因素。同样地，在卵巢癌中也发现肿瘤细胞利用CAFs分泌的谷氨酰胺。研究发现阻断CAFs的谷氨酰胺分泌，或者增加肿瘤细胞谷氨酰胺分解，都会减慢肿瘤的生长，而两者结合具有协同效应。卵巢癌肿瘤微环境中的脂肪基质细胞也通过精氨酸代谢与肿瘤细胞共生。半胱氨酸在维持细胞的氧化还原平衡中起重要作用，血液中的半胱氨酸主要以氧化二聚体的形式存在。慢性淋巴性白血病细胞因转运系统X（xCT）表达极低不能充分利用半胱氨酸，而肿瘤相关骨髓基质细胞释放半胱氨酸转运至白血病细胞内，由此来保护肿瘤细胞不受化疗药物的干预（图4）。 图4. 肿瘤微环境中细胞间的能量共享 3. 脂肪酸 卵巢癌细胞易转移至具有丰富脂肪细胞的大网膜，转移灶微环境则为肿瘤细胞的生长提供脂肪酸。脂肪酸通过β氧化用于生物大分子的合成。乳腺癌细胞与脂肪细胞共培养的模型中也同样发现脂肪细胞为肿瘤细胞提供脂肪酸来促进自身增殖和转移（图4）。在以上特定的环境中，肿瘤细胞为何优先利用脂肪酸而非其他营养物质仍不清楚。有研究表明，对脂肪酸的优先利用可能源于组织特异性。 4. 大分子和细胞器 研究发现肿瘤微环境中非肿瘤细胞分泌大分子物质用于肿瘤细胞的生物合成。例如，肺癌相关成纤维细胞分泌二肽，且自身自噬水平增加，提示自噬可能是营养物质由肿瘤相关成纤维细胞转运至肿瘤细胞的一个重要机制（图4）。一项具有开拓意义的研究发现，缺失线粒体DNA的肺癌细胞，自身电子转运呼吸链不能正常运行，而当与骨髓基质细胞共培养时则恢复活性，是因为基质细胞中的线粒体或线粒体DNA转运至肺癌细胞内。最近在共培养模型和体内实验中发现急性髓性白血病细胞自身线粒体不完整，仍需获取骨髓基质细胞中的线粒体维持自身能力供给。这项研究提出了一个更具相关性的体系，即肿瘤细胞即使自身具有功能的线粒体时仍可从外界获取更多的线粒体为自身所用。 “论肿道麻”点评 肿瘤微环境中的不同细胞之间的相互作用塑造了微环境中独特的代谢特性，维持了肿瘤的生长并且使肿瘤细胞发生免疫逃逸。科研工作者及临床医生对此都表现出了极大的兴趣。基于肿瘤微环境中葡萄糖、乳酸、氨基酸、脂肪酸、生物大分子等代谢途径的重塑，肿瘤细胞所展现出掠取为我所用的贪婪本性。在充分理解肿瘤不同细胞间相互交流互动的同时，我们也要随时关注肿瘤治疗所带来的潜在毒性效应。而且，肿瘤微环境中错综复杂的代谢交互作用也使科研工作者不得不重新考虑研究肿瘤生物学行为及肿瘤代谢所涉及的模型。这种模型应该包括基质细胞、免疫细胞、肿瘤细胞间的相互作用。能够模拟较为真实的内环境有助于我们对肿瘤代谢的深入研究。未来仍需新的方法及技术来解析肿瘤微环境中的代谢交互作用并为相关的肿瘤治疗提供新的手段。 （编译 陈祥元；审校 缪长虹） 参考文献： 1 Lyssiotis CA, Kimmelman AC: Metabolic Interactions in the Tumor Microenvironment. Trends Cell Biol. 2017;27:863-875. 论肿道麻”系列回顾 1. 热量限制与抗肿瘤治疗 11. 静、吸麻醉与肿瘤微环境 15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗 19.术后镇痛与免疫 27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？ 28.QX-314通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛 29.代谢与肿瘤微环境 31.围手术期的表观遗传学 32.围术期体温调节与热平衡 33.论肿道麻之国庆中秋寄语 39.抗肿瘤免疫的代谢重组 40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面 46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究 50.外泌体在肿瘤转移中的作用
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