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余宗阳教授 解放军福州总医院肿瘤科副主任/兼任肿瘤二科病区负责人 解放军福州总医院伦理委员会常务副主任 留美学者，医学博士，教授，硕士生导师 军区334人才工程“拔尖人才” “福建省青年科技奖获得者” 美国临床肿瘤学会（ASCO）及国际肺癌研究会（IASLC）成员 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会（MACO）委员 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会（CAMO）委员 中国抗癌协会康复会精准医学专业委员会主任委员 中国肿瘤学会（CSCO）青年专家委员 福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委 福建省青年科学家协会理事 福建省卫生厅、福建省科技厅、江苏省科技厅科技项目评审专家 驱动基因未知或阴性的晚期NSCLC的一/二线治疗选择 余宗阳教授：近10年来，非小细胞肺癌取得了很多突破性的进展，其中最重要的包括EGFR、ALK和ROS1等驱动基因阳性患者的靶向治疗所取得的成就。另一方面，驱动基因阴性患者的治疗，目前也取得了一些相关进展，特别是血管靶向治疗，包括最早的E4599临床研究，开启了血管靶向联合化疗的先河。在E4599研究中我们观察到疗效的提高与PFS的延长。后续研究包括恩度（中国）、尼达尼布（欧洲）、雷莫芦单抗（美国），以及大家熟知的阿帕替尼（中国）。 一谈到胃癌的治疗都会提到阿帕替尼，目前国内针对阿帕替尼等小分子血管靶向药物在驱动基因阴性的患者中开展了很多研究，包括张力教授和周彩存教授牵头的探索性研究和一些Ⅱ期临床研究。从已有的研究结果来看，阿帕替尼在改善患者的临床获益上有较好的优势。目前，针对驱动基因阴性的一/二线治疗，除了化疗，还需要考虑联合治疗，包括与血管靶向治疗的联合。从既有的研究证据来看，国外指南主要推荐贝伐珠单抗、雷莫芦单抗以及尼达尼布。阿帕替尼在一些Ⅱ期临床研究中也有不错的表现，期待更大规模的多中心、Ⅲ期临床研究结果早日公布，为患者带来新治疗方案的优化。 “阿帕替尼联合化疗二线治疗不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC”前瞻性研究的设计思路与研究结果 余宗阳教授：我们在2015年初就启动了相关的探索性研究，包括化疗药物与阿帕替尼的剂量探索。接下来，我们主要针对全球的探索性研究进行分析，整体结果非常鼓舞人心。首先从理论基础和临床研究的角度看，血管靶向治疗都是肿瘤综合治疗中很重要的补充。如何把血管靶向治疗与既有的治疗手段联合，是备受关注和需要进一步探索的。在肿瘤的发生发展中，肿瘤新生血管非常活跃，伴随着大量的分子事件，包括多个信号通路的激活，同时进一步促进新生血管的生成与延伸。因此，在治疗策略上，一方面要杀伤癌细胞，另一方面要调节肿瘤微环境，特别是支持肿瘤生长的重要微环境因素，如新生血管生成。如果能将两者联合，则可在疗效上产生协同作用。此次试验的设计思路也遵循这一理论基础。 第二方面，结合近十年来抗血管生成治疗如多靶点药物、单克隆抗体和小分子血管靶向药物等取得的阳性临床试验结果，如贝伐珠单抗联合化疗药物、尼达尼布联合多西他赛以及雷莫芦单抗联合多西他赛等。所有阳性结果都是与化疗药物的联合，这些临床证据更进一步地支持我们的设想，即血管靶向药物联合化疗相比单独化疗或血管靶向治疗更有优势。基于这两方面，我们前期对药物组合及剂量进行摸索，继而开展此次的探索性研究并初步取得较好的阳性结果。未来，我们将更加坚定地完成并扩展这项前瞻性研究。 抗血管生成药物联合化疗方案的临床安全性 余宗阳教授：除了疗效，血管靶向药物联合化疗方案的安全性问题也是大家非常关注的，这需要临床医生和研究者更加严密地设计试验、细致地观察临床治疗情况。研究人群的筛查至关重要，其中患者的体力状态（PS评分）在阿帕替尼联合治疗方案中尤为重要。一般来说，如果PS评分较好即ECOG评分0-1分，患者的耐受性较好，联合方案的安全性总体可控。而对于一些伴有高血压、肾功能不好或肠梗阻的患者则需要引起高度关注。另外，对于治疗中出现的疲乏、腹泻等肿瘤治疗常见的副作用，有经验的临床医生在这些毒副反应的处理上多数是得心应手的。 未来抗血管生成药物阿帕替尼的探索与研究计划 余宗阳教授：如今肿瘤治疗的策略越来越丰富，而如何更好地排兵布阵，则需要研究者具有更大的格局观念。针对抗血管生成药物阿帕替尼，后续临床研究都在布局中，如张力教授牵头的一代EGFR TKI联合阿帕替尼治疗EGFR突变的NSCLC。除此之外，仍有很多领域可以进一步拓展，如ALK融合突变中20%-30%的患者对一/二代ALK TKI的响应不佳，这些患者应用血管靶向的联合治疗是否能有更好的获益？又如对于鳞癌特别是中央区进行可控式处理后出现转移的、需要规避出血风险的患者是否能进行更精细的设计？或者针对不同的突变亚型，如何设计不同的伞状或篮子试验，进行血管靶向药物联合方案的探索？还有血管靶向药物与免疫治疗的联合，也是需要进一步探索的。 阿帕替尼联合化疗方案能否提前到一线治疗，取决于整个研究进展的情况，也是我们非常期待的。众所周知，EGFR靶向药物AZD9291之所以能在短时间从二线进入到一线治疗，主要得益于系统地积累大量随机多中心的单样本验证，并在临床上确认其疗效稳定及安全性可控。而目前在精准医学大背景下，血管生成抑制剂在优势人群选择和疗效预测的biomarker方面仍需要进一步探索。因此，阿帕替尼联合化疗方案是否能提前到一线治疗，还需更多的研究数据支撑与回答。 研究摘要：阿帕替尼联合化疗二线治疗不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC 研究背景 目前，系统性化疗依然是驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗，然而二线治疗的疗效有待进一步提高。阿帕替尼是一种新型的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，具有显著的抗血管生成活性。该前瞻性研究旨在探索阿帕替尼联合化疗二线治疗不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC的有效性和安全性。 研究方法 一个双臂、开放、多中心临床试验，入组一线化疗失败、不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC患者。受试者按照2：1随机分入试验组与对照组，试验组患者口服阿帕替尼（500mg）联合多西他赛（75mg/m2）或培美曲塞（500mg/m2）4周期，然后阿帕替尼（500mg）单药维持治疗直到疾病进展、毒性不耐受或患者要求停药。对照组患者则仅接受多西他赛（75mg/m2）或培美曲塞（500mg/m2）4周期的治疗并随访。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究结果 试验组与对照组的中位生存期（mPFS）分别为6.3个月 vs 2.6个月，DCR为86.67% vs 37.5%，OS仍在随访中。常见不良反应包括高血压、手足皮肤反应、疲劳、皮疹、腹泻、蛋白尿和骨髓抑制。 结论 阿帕替尼联合化疗能显著改善不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC患者的PFS和DCR，不良反应耐受性良好。这一联合治疗方案有望成为晚期NSCLC的二线标准治疗，但仍需深入的研究以进一步确认其疗效与安全性。（临床试验登记号：NCT0325672121） |
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