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“神药” 二甲双胍使用全攻略

 冬天惠铃 2018-06-12


“神药”二甲双胍使用全攻略


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作为全球应用最广泛的口服降糖药之一,二甲双胍具有价格低廉,疗效可靠,低风险的特点,目前应用于临床已有超过50年的历史,在我国也已有20多年的临床经验。国内外主要糖尿病指南均建议,无论对于超重还是体重正常的2型糖尿病患者(T2DM),除非存在禁忌证或无法耐受,否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍(参考文献,1),这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。

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二甲双胍是如何发挥降糖作用的?



如图:二甲双胍主要药理作用是:(1)通过抑制糖异生,减少肝脏葡萄糖的输出(2)抑制肠壁细胞摄取葡萄糖(2)增加外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用(4)增加胰岛素分泌,改善外周胰岛素抵抗(参考文献,2)。


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特殊人群如何使用二甲双胍?



作为一线和初始治疗药物,二甲双胍优势体现在1.具有明确的心血管保护作用 2.作用可靠且不易发生低血糖 3.可使肥胖患者体重稍减轻或保持稳定。在疗效及安全性评价上,近年来二甲双胍的应用门槛亦逐渐下放。特殊人群用药细则如下(参考文献,1):

1)心衰患者:回顾性研究显示,二甲双胍本身不引起心衰,亦不会对心衰造成不良影响。2016年,美国糖尿病学会(ADA)指南指出,如果肾功能正常,二甲双胍可用于病情稳定的充血性心衰(CHF)患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证

2) 65岁以上老年人:老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可达到良好降糖效果,且较少低血糖风险,但需定期监测肾功能(3~6个月检查一次)。老年患者eGFR 45~59ml/(min·1.73m2)者应减少剂量。

3) 儿童和青少年糖尿病患者:二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM的儿童或青少年,且最高剂量不超过2000mg/d,不推荐用于10岁以下的患儿。

4) 妊娠糖尿病患者: ADA已允许二甲双胍用于妊娠期高血糖患者,在孕期的安全性级别等同于胰岛素(B级),但基于国内证据缺乏,我国药监部门尚未批准二甲双胍应用于妊娠妇女。

5) 肝功能不全的T2DM患者:。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力,建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。

6) 肾功能不全的T2DM患者:建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量。eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)无需调整剂量,eGFR 45~59 ml/(min·1.73m2)减量,eGFR<45ml>2禁用


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如何科学服用二甲双胍?



目前,国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片(250mg/片、500mg/片、850mg/片,二甲双胍缓释片或胶囊(500mg/片或500mg/胶囊),二甲双胍肠溶片或胶囊(250mg/片或250mg/胶囊),二甲双胍粉剂以及与其他口服降糖药,如磺脲类药物或DPP-4抑制剂组成的复方制剂等。三种主要剂型区别如下表:

剂型

体内过程

用法

特点

普通片

小肠吸收,空腹状态下口服二甲双胍500mg绝对生物利用率为50%~60%,胃内溶出速度快,约2h后达到血药浓度峰值

餐中或餐后立即服用

剂量准确、保存时间长、胃肠道不良反应较大

肠溶片

从胃排空到肠道后崩解,定位释药,给药后血药浓度上升缓慢,肠壁内药物浓度高

餐前半小时,不可掰开

对消化道刺激小,胃肠道不良反应小

缓释片

胃肠道内缓慢匀速溶出,持续释放,维持血药浓度平稳,达峰时间均值约7h

餐中或餐后,不可掰开

缓慢释放、平稳降糖、每日服药次数少

临床研究显示,在500~2000mg/天的剂量范围内,二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关(参考文献,3)。因此二甲双胍起效的最小推荐剂量为500mg/d,成人可用的最大剂量为2550mg/d,最佳有效剂量为2000mg/d,考虑药物临床疗效及患者依从性,使用时剂量调整原则则为“小剂量起始,逐渐加量”。


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二甲双胍需要注意的安全性问题有哪些?



1)常见不良反应主要为胃肠道反应,包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适等。这些不良反应的发生往往发生于药物治疗的早期,后随治疗时间的延长基本消失,大多数患者可耐受。

2)2017美国糖尿病治疗指南指出,长期服用二甲双胍可引起人体维生素B12水平的下降,从而引发疲劳、心理变化、贫血及神经疾病等问题。因此建议长期使用二甲双胍治疗的糖尿病患者,适当补充维生素B12(参考文献,4)。

3)二甲双胍本身并无肝肾毒性。肝功能正常者,可接受推荐剂量范围内用药,肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。

4)二甲双胍直接以原形经肾脏排泄,所以患者肾功能损害时,易引起二甲双胍与乳酸在体内蓄积,有可能会增加乳酸酸中毒风险,因此建议肾功能受损eGFR< 45="">2)和低氧血症患者避免使用二甲双胍。目前,尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关,肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。


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我可以用二甲双胍减肥吗


二甲双胍减肥的非治疗机制可能源于以下三方面:1.对食欲(尤其对油脂和肉类)有一定抑制作用,尤其在服药的最初半个月至1月内较为明显2.致轻微腹泻的不良反应 3.诱导碳水化合物无糖酵解成乳酸,引起更多的碳水化合物消耗,最终减少人体能量获得(参考文献,5)。值得注意的是,以上的作用并不存在普遍性,尤其是源于作用机制与药物反应的食欲抑制和引起腹泻反应存在较大的个体差异。事实上,不同减肥药的机制不一样,FDA 在审批减肥药时会以体重下降至一定程度为标准,但二甲双胍的机制可能无法达到这样的幅度。

目前的共识是,结合饮食控制、增加运动、生活方式改善和早期应用二甲双胍可减轻超重/肥胖患者体重,预防/延缓糖耐量低减患者转变为糖尿病。然而,对于非糖尿病患者,减肥作用的强弱,作为减肥药的使用安全性,合适的剂量选择均未获得有利的临床证据支持。


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二甲双胍真的可以让人长寿吗



二甲双胍被过分解读的抗衰老神奇作用近年来风靡各大科普头条,该论断最早应追溯至1980DilmanAnisimov等对双胍类药物影响寿命和肿瘤发生的研究结果。他们从3.5月龄开始在雌性C3H/Sn小鼠的饮水中添加苯乙双胍(2mg/d),结果显示苯乙双胍处理组与对照相比平均寿命延长了23%,最大寿命延长了26%(参考文献,6)。而后众多研究者们利用二甲双胍进行了一系列不仅局限于啮齿类动物的相关试验,提示二甲双胍可以通过与热量限制相关的方式在酵母、线虫和小鼠等不同的模式动物中延长寿命(参考文献,78)。

尽管动物实验结果令人振奋,二甲双胍延长寿命的机制却仍然模糊。目前的研究提示可能是通过抑制线粒体呼吸链酶复合体、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及其下游相关分子、减轻氧化应激及炎症损伤(参考文献,91011)等间接激活了与热量限制相同的信号通路,产生模拟节食的益寿效果,需要指出的是,现有报道大多源于作用于动物的实验模型、机制探讨或是回顾性分析以及小样本观察,长寿作用并没有在健康人身上被任何相关专业文献及研究者报道证实,因此,有关二甲双胍在人类是否也能发挥长寿作用,如何给药及合适剂量与药效的评估仍亟待更为广泛的研究与讨论。



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二甲双胍可以抗癌吗?



自从2005年一项回顾性调查发现使用二甲双胍的T2MD患者患肿瘤的风险明显低于使用其他降糖药的患者, 二甲双胍是否能作为抗肿瘤药物便成为研究热点(参考文献,12)。大量的流行病学与临床观察显示二甲双胍可以降低多种肿瘤的发病率,包括胰腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌等(参考文献,13),相关机制最重要的即二甲双胍AMPK依赖的降糖机制。AMPK 是一个高度保守的磷酸激酶, 存在于几乎所有的真核细胞,而在多数肿瘤细胞中受到不同程度的抑制。多项研究证明AMPK在肿瘤细胞中可以通过抑制糖质新生、脂肪生成和蛋白质合成等发挥抑制细胞恶性增殖的作用,而二甲双胍正通过特异性激活AMPK,抑制多种肿瘤细胞的增殖(参考文献,14)。除此之外,二甲双胍介导的非AMPK依赖的mTOR抑制作用,胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 依赖抗肿瘤作用(参考文献,1516)亦作为研究热点被广泛报道。

同样地,尽管体外实验或者动物模型体内实验的结果均支持二甲双胍降低肿瘤发生风险甚至逆转耐药的作用,但我们必须清醒意识到实验室研究所用的二甲双胍浓度远大于临床上人体内的二甲双胍治疗浓度。而且, 并非所有的癌症类型或亚型对二甲双胍的治疗均可产生同样效应。目前并没有明确证据证明二甲双胍可以作为抗肿瘤的治疗手段或者辅助治疗手段应用于临床。



小结

综上所述,对以上三个问题进行解答后,我们可以得到明确答案:目前除了针对糖尿病相关适应症外,“神药”二甲双胍的其他效用并没有得到明确证明,亦无其他适应症获批。目前已有不少病例报告二甲双胍用于减肥及保健引起严重低血糖及药物性肝损伤(参考文献,1718)“是药三分毒”的古老名言应时刻提醒我们合理用药,忌非医疗目的药物滥用。

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编辑:刘燕

审核:陈杰


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