|
作者：杜彦辉(宁夏医科大学总医院心脑血管病医院) 放射治疗已经成为治疗恶性肿瘤的重要方法之一，但随着放疗次数及剂量的增加，放射治疗带来的副作用也越来越多。由于放疗副作用会严重影响的患者的生活质量，故越来越多的研究者对放射损伤的临床疾病发病机制、病理生理、临床表现和治疗进行研究，但对引起的脑血管损伤的研究较少，关于具体机制，迄今为止尚无明确结论。放射治疗引起的脑血管损伤是长时间的、多个不同环节相互作用、相互影响的复杂过程。放射性脑损伤是头颈部肿瘤经放射治疗后经过一段潜伏期产生的以神经系统损害为临床表现的疾病，是头颈部肿瘤患者严重的并发症。其中血管损伤是其主要损伤机制之一，血管损伤引起一系列脑组织坏死、缺血、脱髓鞘、脑水肿等改变。这些病理改变可能引起脑组织微循环缺血梗死、甚至可能引起大血管病变而导致缺血性脑血管病。 放射性血管损伤可能的机制 放射性血管损害机理主要包括：（1）直接损伤：大脑受到照射后血管组织后产生血管内皮细胞损伤、血脑屏障破坏和血管性水肿等。脑血管的主要改变是血管坏死,内弹力板部分破坏、内膜纤维化、出现类纤维蛋自物质、内皮细胞消失、血管内腔出现血栓及闭塞。（2）照射引起脑胶质组织损伤释放抗原成份，引起局部免疫反应和大片的反应性水肿、血管炎，导致放射性脑坏死和血管缺血性改变。（3）少突胶质细胞是髓鞘形成所需要的成分。其损伤是发生脱髓鞘性改变的重要原因，可能产生一系列免疫损害加重血管缺血改变及白质坏死。（4）星形胶质细胞能调节突触传递和分泌神经营养因子，也能保护血管内皮细胞和神经细胞不受氧化损伤。在对损伤的应答中，星形胶质细胞进行增殖，并出现神经胶质纤维酸性蛋白的表达增加。活性星形胶质细胞分泌的一系列促炎症介质，如环氧合酶-2和细胞间黏附分子-1，可能有助于白细胞通过血脑屏障的破坏，产生炎症反应，使血管微循环受损。（5）受照射损伤后，小胶质细胞被激活，该过程以细胞体的融合，细胞突的退缩、增殖为特征，并增加活性氧、细胞因子和介导神经炎症的趋化因子的表达，可能对血管损伤有一定的影响。综述所述，放射性脑血管损伤的机制还不清楚，可能是脑内多个免疫细胞参与免疫损伤应答及内皮细胞损伤的结果。 放射性脑及血管损伤的表现 根据经典放射生物学观点及症状出现的时间可将放射性脑损伤分为(1)急性损伤：发生于照射后数天至放疗结束，在目前的常规放疗中不是很常见。病理基础为脑水肿，通常的症状是头痛突然加剧，嗜睡，呕吐，视乳头水肿。(2)早期延迟性脑损伤：指放射后数周至3个月出现的症状，病理改变为以脱髓鞘为主，多数症状暂时性。(3)晚期脑损伤：在照射后10个月或数年间发生，放疗可能引起了血管结构的变化，包括血管壁增厚，血管扩张及血管内皮细胞核增大；血管内皮细胞受到损伤、血脑屏障破坏和血管性水肿导致血管管腔的狭窄、闭塞或血栓形成，继而引起局部缺血、白质坏死。损伤部位不同，临床表现各异：额、颞叶受损，患者可出现定时、定向力障碍，甚至出现痴呆、癫痫发作；脑功能区受损时，患者可出现失语、失认、偏瘫等相应神经功能缺失的表现；小脑受损可导致共济失调、肌张力异常等。（4）放射性脑坏死：常规放射源( 如γ射线、β射线、X射线、电子束等)照射50-70Gy时，中枢神经系统放射性梗塞和坏死的发生率为l％-5％；当剂量达到或超过75Gy时，损伤发生率可达20％-50％。局限性的放射性脑坏死可有运动、感觉、语言、执行能力的改变，并可出现癫痫和颅内压升高等症状。广泛的脑白质缺血可能引起认知功能减退。通常脑坏死的发生需要6-12个月的时间，75％的放射性坏死在治疗后3年被发现,已有的研究表明放疗联合化疗会增加脑坏死的发生率。目前关于脑缺血坏死的研究文献报道较少，缺乏有效全面的临床数据。 对颈动脉粥样硬化的影响 颈动脉粥样硬化改变及狭窄是缺血性脑血管病的危险因素，对缺血性脑血管的发生、发展有着重要作用。许多文献报道头颈部放疗患者颈动脉硬化和狭窄的发生率高于非放疗对照组。通常放射后血管狭窄发生于放疗后 5 年左右。有研究者用核磁共振血管成像观察病人颈部放疗前和放疗后6～30个月颈总、颈内、颈外动脉变化，发现放疗使动脉过早出现动脉硬化样改变，而且血管损伤的程度与照射剂量成正比，血管狭窄的程度则随着间隙时间的增加而增加。也有研究发现鼻咽癌颈部放疗损伤颈内动脉，对脑供血状况有肯定影响。有文章统计头颈部肿瘤放疗后，颈动脉狭窄的发生率为30％-50％。对于颈动脉狭窄的产生原因，有文献报道为放射后损伤血管内皮细胞并激发下游反应，引起管壁增厚，血栓形成，血管狭窄甚至闭塞。 放射性缺血坏死影像学改变 放射性血管损伤引起的脑缺血梗死在MRI及CT上的表现多无特征性。颅脑CT平扫示病灶呈低密度，病灶周边可能水肿明显，MRI T1WI上多数呈低信号，在T2WI上实质部分有低信号区，而中央坏死区表现为高信号。由于血脑屏障的异常通透性，放射性坏死区在MRI及CT上上也可增强，因而与肿瘤复发及颅内转移性肿瘤难以鉴别。有学者认为放射性坏死导致弥散相低灌注及明显的弥散减少，而高灌注出现于肿瘤复发，有鉴别诊断价值。MRS可测定病变区的化学物质浓度，从而评估脑代谢情况，有助于鉴别肿瘤复发及坏死。PET可以了解血脑屏障是否完整和脑循环灌注情况及氧、葡萄糖、氨基酸等的代谢。放射性坏死区代谢率低于正常脑组织，而肿瘤区摄取明显增加。脑血管造影照射区内的局限性脑损伤表现为不具特征的少血管区，且几乎均发生在对鞍旁区照射的病例。儿童多见。常见单支或多支血管狭窄或闭塞。广泛的血管损伤表现为多发或弥漫性、进行性的血管损伤，大脑前动脉和中动脉部分或完全闭塞。 放射性血管损伤引起的缺血性坏死的治疗 放射性血管损伤引起的放射性坏死并不同于缺血性脑血管病的常规治疗，前者最初药物的治疗以皮质醇为主，其机制为抗炎症，减轻水肿，减少细胞因子释放，抑制免疫反应。其有助于稳定毛细血管的完整性 ,并不能影响放射性损伤的临床进程。近年已对一些新因子进行体内实验 ,如烟酸己可碱、神经节苷酯、依达拉奉等。前者可抑制辐射诱导的内皮细胞丢失，其机制可能为阻断了细胞凋亡反应。高压氧可提高组织氧分压，可能机制如下：a) 在高压氧条件下，血中氧的溶解量显著增加，氧的有效弥散半径加大，弥散深度和广度增加，明显改善了放射损伤组织的微循环和血流流变性。b) 在高压氧状态下，可促进新生血管生成，加速侧支循环的建立，从而改善组织的缺血、缺氧状态，促进组织修复c) 高压氧可使血管收缩，降低血管通透性，可有助于消除局部肿胀。d) 高压氧治疗能促进轴索的侧枝生成，建立新的轴突联系，从而促进放射性脑损伤修复。因而认为高压氧可作为放射性损伤的常规治疗 ,并与药物治疗同时进行。如果出现进行性神经功能障碍，颅内压增高，长期依赖激素治疗，影像学提示广泛脑水肿和占位效应，可行手术切除坏死组织。如果引起症状性颈动脉狭窄患者，可能行颈动脉支架置入术等治疗是有效的，但目前尚缺乏相关临床证据。 总之，放射性治疗可能引起颅内外血管的损伤，包括中小血管、微循环、大血管。并进一步导致脑组织缺血坏死引起脑梗死或者TIA发作。因此，在对既往有长时间放射性治疗的患者应重视对血管的评估，并予以对症治疗。但目前对放射性血管损伤的机制、无病情严重程度的监测指标、早期影像学特征、梗死发生风险、支架置入术疗效等情况还缺少研究。 附1例淋巴瘤放疗后颈动脉狭窄患者诊治资料 患者,男,55岁,主因“头昏1月。”入院。.现病史：患者自诉1月前开始逐渐出现头昏不适，头昏呈持续性，劳累时加重，程度不重，头昏与转颈活动等无明显关系，无意识丧失、二便失禁，无明显头痛、恶心呕吐，无言语不清、肢体无力，无视物旋转、视物成双，无饮水呛咳、吞咽困难，无胸闷心悸、发热等；休息后上述症状不缓解，遂就诊于我院门诊，行颈动脉B超检查提示：左侧颈动脉重度狭窄（狭窄率70％-90％）、右侧颈总动脉分叉处斑块（狭窄率<50％)，给予口服药物治疗（具体不详），经治疗后头昏症状未见好转，为进一步诊治，再次就诊我院，门诊以“左侧颈动脉狭窄”收住我科。发病以来，患者精神尚可，饮食正常，二便正常，睡眠欠佳，体重无明显变化。既往史：自诉30年前在我院诊断为“非霍奇金淋巴瘤”，多次放疗后病情恢复较好（包含左侧颈部淋巴结）；有慢性萎缩性胃炎病史10余年；否认高血压、冠心病、糖尿病史。 入院查体：左颏下可触及2-3枚肿大淋巴结，直径约2-4mm，质地较软。双侧结膜无异常，双侧巩膜无黄染。外耳道无异常分泌物，各副鼻窦无压痛，口唇未见异常，咽部未见异常，双侧扁桃体无肿大。气管居中。双侧呼吸动度一致，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心界不大，心率90次／分，心律齐，未闻及杂音。腹部柔软，全腹无压痛及反跳痛，肝脏肋下未触及，肠鸣音正常。专科情况：意识清楚，言语清晰、流利。时间、地点、人物定向力均正常，计算力正常，远记忆力及近记忆力正常，查体合作。粗测双眼视力正常，粗测视野正常。双侧眼睑无下垂，双眼球各方向运动到位，无眼震。双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，双眼直接及间接对光反射灵敏，调节反射正常。双侧咀嚼有力，张口正常，双侧角膜反射正常。双侧额纹对称，双眼闭合有力，双侧鼻唇沟对称。双耳听力粗测正常，双侧软腭上抬对称有力，悬雍垂居中，双侧咽反射正常。双侧耸肩及转颈有力。伸舌居中。四肢肌力均为5级，四肢肌张力正常，四肢肌肉无萎缩。双侧指鼻试验稳准，双侧快速轮替试验协调、流畅，双侧跟膝胫试验稳准，Romberg征睁闭眼均稳。双侧痛觉对称正常，双侧位置觉、音叉振动觉对称正常。双上肢腱反射对称性活跃，双下肢腱反射对称性正常。髌阵挛阴性，踝阵挛阴性。双侧Hoffmann征阴性，双侧Rossolimo征阴性。双侧Babinski及Chaddock征阴性，颈软，Kering征阴性，Brudzinski征阴性。步态正常。 辅助检查：2013-4-11我院颈动脉B超检查提示：左侧颈动脉重度狭窄（狭窄率70％-90％）、右侧颈总动脉分叉处斑块（狭窄率<50％)；2013-4-07我院胃镜提示轻度慢性萎缩性胃窦炎并轻度肠化。入院后完善相关检查，血常规、尿常规、粪常规、凝血全套、风湿免疫全套未见明显异常；血生化提示钾3.38mmol/L，血糖血脂及肝肾功未见明显异常；乙肝五项、丙肝抗体、梅毒联检、抗HIV抗体检测均阴性；心脏超声提示心脏结构运动及血流分布未见明显异常；颅脑MRI平扫提示双侧额叶陈旧性脑梗死，MRA示左侧颈内动脉纤细并颅内段狭窄；颈动脉CTA示：左侧椎动脉起始旁见钙化斑块、狭窄约10％，左侧颈内动脉颅外段多发环形及偏心性软斑块、最窄处约80％，左侧颈外动脉多发混合斑块狭窄约70％，左侧颈内动脉近段环形软斑最窄处约50％；甲状腺超声提示:甲状腺左侧叶小；腹部超声提示:肝、胆、胰、脾、双肾未见明显病变；胸部CT平扫未见明显异常；DSA术检查提示：1.右侧颈内动脉起始段狭窄（10％）；2.左侧颈总动脉中段至左侧颈内动脉起始段多处狭窄，狭窄最严重处达95％以上。入院后给予改善脑血液循环、抗血小板聚集、调脂稳定斑块等治疗；同时行左侧颈总动脉 左侧颈内动脉支架置入术。 术前左侧颈动脉 置入2枚支架后 2年后患者复查颈动脉CTA提示支架内未见明显血栓征象
|
|
|
