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癌症治疗见证“盘尼西林时刻”:全面激活免疫系统对抗癌细胞!

2018-06-18  昵称31951...

前言:

挽救美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)生命的新药正在给那些预后不佳的人带来多年额外的生命。检查点抑制剂是否已经扭转了癌症绝症的局面?

“谈癌色变”的时代终将过去?

作者:安迪·科格伦(Andy Coghlan

卫格健康译

2013年,当医生告知维基·布朗的诊断结果为晚期恶性黑色素瘤时,她当下惊呆了。即使按当时最先进的治疗方案,听到这类诊断就等于被下达了缓刑执行最长六个月的死亡判决书。

然而接下来她的命运又发生了另一次转折。通过英国黑色素瘤慈善机构的转介,布朗参加了伦敦皇家马斯登医院(the Royal Marsden Hospital in London)一项实验性治疗。几周后,她接受了三次静脉注射。没过多久,她感觉喉咙和胸部的肿块似乎消失了。“我当时非常激动”,布朗说,从最初的诊断到现在已经五年多了,她仍然活的好好的。“慈善机构的咨询师告诉我,他也从没见过这么快就能从癌症中康复的患者。

布朗的个案也许缺乏可比性,却也并非绝无。其他参加过这类药物试验,且健康存活超过10年的人很多,尽管他们当初得到的诊断预后同样惨淡。情绪乐观的报纸头条和专栏文章纷纷就这些新药发表评论。尤其当美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)宣布,新疗法已经清除了他大脑中可能致命的黑色素瘤之后,这种疗法更是名声鹊起。

这种改朝换代的抗癌药物叫做检查点抑制剂,在当今癌症医疗界正催生影响深远的临床变革,一些科学家已经将它的出现当作了癌症治疗的里程碑。波士顿达纳·法伯癌症研究所的戈登·弗里曼说:“黑素瘤和肺癌曾经被当作死刑判决书,但现在已经不是了。这是场革命,而一切都只是刚开始。”

吉米·卡特的脑瘤被新药治愈

Ralph Barrera-Pool

这种治疗方法的传奇发轫于20世纪60年代。当时日本实习医生永冈佑·本所(Tasuku Honjo)的一位同班挚友因胃癌去世,“于是我的梦想成了攻克癌症,”本所说道。

这个梦想1992年开始成形。时为京都大学的免疫学家,本所正在研究人体T细胞,这是一种识别并通过自毁来攻击外来入侵者以及异常细胞的人体免疫细胞。本所在T细胞表面发现了一种蛋白,他怀疑是这种蛋白参与了免疫进程。因此他称之为“程序化细胞死亡一号”,简称PD-1。

为了研究PD-1的作用机制,本所试着破坏掉白鼠身上合成这种蛋白的基因。很快,他发现实验用白鼠也患上了自身免疫性疾病,表现为包括轻度关节炎、心脏退化以及关节疾病等。

这表明PD-1参与了防止免疫系统失控的进程。“免疫系统需要刹车和加速器,而PD-1显然就是它的刹车,”本所说道。接着他想,是否能通过药物阻断PD-1因子来释放免疫系统对癌细胞的攻击能量?

使用药物来增强免疫系统对抗癌症的能力,也就是所谓免疫疗法,这种思路已经成了几十年来抗癌研究的热点。理想的状况是,凭借免疫系统自身的能力就能做到这一点。但癌症如此擅长在人体滋长和蔓延的原因之一是它能蒙蔽免疫系统促其休眠。正是由于这个原因,大多数常规治疗方法都着重于使用蛮力——用化学药物或辐射摧毁肿瘤细胞。这种蛮横的化疗、放疗无区别作用于人体,除了杀伤肿瘤细胞外,还大量损害了健康细胞。而且它也无法跟上肿瘤蔓延的步伐,因为癌症会响应攻击发展进化。

所以更好的办法是找到一种方法松开癌细胞对免疫系统的钳制,重新唤醒免疫系统,使其发挥应有的作用。试验包括一系列疫苗和免疫刺激物,但一直以来没有哪一种能保持一贯的疗效。

大约六年前,一项名为易普利姆玛(ipilimumab简称ipi)的药物试验取得了轰动性的结果。易普利姆玛对最致命的皮肤癌(黑色素瘤)产生了前所未有的效果。试验结束后,约45%的人生存期达到一年,另有24%的人超过一年,治疗效果是标准放、化疗的四倍。

更引人注目的是,部分试验参与者似乎完全摆脱了癌症。纽约市斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的杰德·沃尔查克(Jedd Wolchok)说:“约20%的患者存活期超过三年。有些人健康存活的时间甚至超过了10年到11年。一旦过了三年,他们的癌症似乎就不再复发了。”

尽管易普利姆玛2011年被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤,但其有着令人几乎无法忍受的药物毒性。副作用包括肺炎和肝炎。也有有部分患者死亡案例发生。

易普利姆玛的问题在于它松开了免疫系统的刹车,整个免疫系统处于超负荷运转状态,健康细胞和癌细胞一起暴露在免疫系统的闪电战之下——这与标准的放、化疗效果类似。所以我们迫切需要的是一种更具针对性的疗法。

本所因而抓住了机会。由于PD-1只能在免疫细胞上产生的受体蛋白,他和研究团队推测一定有某种物质与PD-1结合在了一起,正是这种结合机制成了免疫系统的“制动器”。

本所把PD-1样本发送给弗里曼,请他和同事测试PD-1与人体免疫细胞蛋白的结合情况,观察它是否能与某种分子结合在一起。弗里曼发现PD-1嵌合了一种现在被叫作PD-L1的分子(意为:程序性死亡配体一号)。更重要的是,弗里曼还幸运地发现癌细胞经常会产生PD-L1分子。“首先被发现的是卵巢癌和乳腺癌细胞里有这种分子”,弗里曼说。“接着我们在更多其他癌细胞上也发现了它,我们开始意识到癌细胞产生出这种分子似乎是为了嵌合PD-1并打开免疫系统的总刹车。那真是一次“顿悟””。

弗里曼、本所及其团队发现,癌细胞表面的PD-L1与免疫系统的PD-1分子做了一次休战式的握手。免疫系统中断了攻击,使癌细胞得以不受阻碍地大肆扩散(见图)。

那么阻断PD-1就能阻止癌症了吗?为了验证这一想法,本所在基因修改为缺少PD-1的小鼠体内培育肿瘤。不出所料地,他发现肿瘤在小鼠体内无法生长。

“The immune system machine-guns the tumour rather than taking one shot“

'免疫系统开始用机枪扫射肿瘤而不是只放了一枪'

接下来的工作当然是制造针对PD-1的抗体,来看它们能否通过“放刹车”来预防癌症。本所他们确实做到了,虽然他们没有完全摧毁PD-1基因。却也足以证明,给免疫系统带来所需的适当刺激是可行的。

然而,这些发现在当时几乎没有引起任何方面的兴趣,完全被易普利姆玛的成功所淹没。“我试图说服制药业,却困难重重。”本所回忆说。

随着人们意识到易普利姆玛的副作用经常大于疗效,情况终于发生了变化。最终制药业还是将注意力转向了PD-1系统,因为它更侧重于免疫系统与肿瘤细胞之间的相互作用。

癌症医疗界重新活跃起来的药物是被称为PD-1抑制剂的新药。具体有两种途径,一种是“纳武单抗”(nivolumab,或称nivo),另一种是“派姆单抗”(pembrolizumab,或称“pembro”),派姆单抗也是用来治疗吉米·卡特的药物。

部分肺癌患者对新药的唤起反应特别好

Patrick ALLARD/ REA

这类研究把自身免疫系统的攻击焦点放在癌细胞上,避免了健康组织的受损,这意味着它们可能比易普利姆玛更有效、更温和。皇家马斯登(the Royal Marsden)医学肿瘤学顾问詹姆斯·拉金说:“它们的副作用轻微的令人讶异。他表示:“总体而言,这类药物未来普及最大的推动力是,它的治疗效果能持续数年、而非数月,虽然不同病人的应答唤起几率为30%至40%。”

就目前的试验结果来看,纳武单抗和派姆单抗的用药常优于易普利姆玛和现有的最优化的化疗、放疗方案。使用单抗药物观察到患者肿瘤收缩率翻倍,存活率高、副作用小。2014年7月,日本监管机构批准纳武单抗治疗扩散的晚期黑色素瘤。美国FDA也紧随其后(见时间线)。单抗药物还为最常见肺癌治愈带来了希望,全世界因肺癌每天造成的死亡人数超过4000人。

这些药物如此成功的另一个原因是,它能重新激活免疫系统使其不断进化以控制肿瘤发展,限制了癌细胞逃脱检测的能力和破坏力,就算癌细胞武功高强不断发生数百个突变。“免疫系统不再瞄准肿瘤上的某一个标靶,它能同时瞄准10个、50个,所以免疫系统在用机枪扫射肿瘤,而不是只打一枪”,弗里曼评论道,“躲避机枪扫射可就不太容易了。”

纳武单抗和派姆单抗阻断了免疫系统中PD-1与癌细胞的“握手”,第二波正在开发中的单抗药物却致力于阻断癌细胞上的另一只手——PD-L1。迄今最成功的是开发者是基因泰克(Genentech)和罗氏(Roche)开发的阿特朱单抗(Atezolizumab)。它对肺癌显示了巨大的治疗潜力,与目前最好的肺癌药物多西紫杉醇相比,能延长患者寿命近8个月。

但单抗药物还有一个重大的缺陷:只对基因应答良好的人有效。马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University of Medicine in Baltimore, Maryland)的朱莉·布拉默说:“在肺癌患者中,每10人中仅有2到3人具备非常显著的基因应答,或病情在相当长的一段时间保持稳定。”“但大多数肺癌患者没有任何应答,这就是目前进展情况。”

另一个大问题是,为什么这些药物对包括前列腺癌、结肠癌和乳腺癌在内的一些主要癌症类型并不是那么有效。一种可能性是,所患癌症的基因突变越多越好,因为它给免疫系统提供了更多的基因“异常”的分子靶点。这也可以解释为什么这种药在黑素瘤、肺癌和肾癌上获得到了最令人信服的结果。由于人体过多的暴露于引起突变的紫外线、香烟烟雾和其他毒素,相对与外部环境隔绝的组织,其中发生的肿瘤具有更多的突变。

为了扩大药物影响范围,还有一种方法是将它们联合使用。迄今为止,纳武单抗和联合易普利姆玛治疗黑色素瘤的效果最为显著。约60%的人出现了基因应答,患者肿瘤缩小了30%以上。相比单独服用纳武单抗的患者肿瘤缩小44%,单独服用易普利姆玛的患者肿瘤只缩小了19%。在联合治疗中,总共36人参加试验,占12%的患者肿瘤完全消失。所有接受治疗的患者中,80%的人在治疗的两年后仍然活着。

本文开头提到的布朗女士参与其中的一项试验,药物试验完全清除了她的肿瘤。虽然当时她并不知情,但她幸运地接受了纳武单抗盒易普利姆玛的联合治疗。

即便如此,她的康复故事也不断提醒人们,即使纳武和易普利姆玛的联合治疗能更好地发挥治疗效果,但不能保证每次都能完美地生效。第一次联合治疗两年后,布朗被告知她肺部又出现了新的肿块。不久后,她成为世界上第一个参加重复治疗的人。那是去年的9月,而就在两周前,她得到了好消息:她的癌症病灶趋于稳定了。“我觉得很幸运,得到了第二次机会!

也许更好的方法可能会在这种新药与其他新老疗法结合起来的时候出现,如放疗或抗癌疫苗,目前许多制药公司目前正在尝试这种联合。

一种更好的方法可能是将新药与其他癌症疗法相结合,比如放疗或抗癌疫苗,许多制药公司目前正在尝试这种方法。

目前还没有人知道最终答案是什么,但整个癌症临床医疗界普遍有一种感觉,癌症治疗已经取得了重大的转折。陈教授说:“我们现在的抗癌发现相当于当年青霉素的大发现。”虽然青霉素本身并不能治愈所有的感染,但它催生了改变整个临床医学的一代又一代抗生素,使大多数之前夺命无情的感染成为了历史。

如果这次真的轮到抗癌临床的盘尼西林时刻来临,我们将可能看到部分类型癌症治愈的曙光。“我讨厌说出‘癌’这个字”,布拉默博士说,“但治愈成了可能,所以这是个无比非常激动人心的时刻。”

抗癌时间线:

2011年3月易普利姆玛(品牌名Yervoy,由Bristol-Meyers Squibb生产)经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于晚期黑素瘤,但很快发现伴有严重的副作用。

2014年7月,日本批准纳武单抗(品牌名Opdivo,由Bristol-Meyers Squibb生产)用于治疗已经扩散到其他器官的黑色素瘤,使其成为第一个获得监管批准的PD-1抑制剂。

2014年9月,美国批准了派姆单抗(默克公司生产的品牌Keytruda)用于治疗黑色素瘤。

2014年10月,由于41%的非小细胞肺癌患者在试验中显示了肿瘤的明显缩小。FDA批准了派姆单抗用于非小细胞肺癌的二线治疗。

2014年12月,由于三分之一的受试患者出现了黑色素瘤减小,纳武单抗在美国被批准用于治疗黑素瘤。

2015年3月,美国食品和药物管理局批准了纳武单抗用于治疗晚期非小细胞肺癌,此前试验显示42%的患者至少存活了一年,是使用标准治疗药物多西紫杉醇的两倍。

2015年6月,欧洲委员会批准纳武单抗用于治疗肺癌。同年10月,美国食品和药物管理局(FDA)批准了一项治疗肾癌的试验,结果显示,服用该药的人平均存活了两年以上,比服用其他治疗的人多活了5个月。

2016年1月,英国国家健康和护理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence)建议,纳武单抗应该对黑素瘤患者开放,并由英国国家卫生服务部门进行治疗。

2016年2月,由基因泰克公司和罗氏公司生产的阿特珠单抗正在进行黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾癌和膀胱癌的临床试验。这可能是第一种治疗膀胱癌的重要药物,因为27%的患者用药后已经发现肿瘤大幅度缩小。

这篇文章以《癌症的终结》(Closing in on Cance)为题发表

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