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乳腺癌新辅助化疗后病理诊断与评估标准

 binho900 2018-06-19
乳腺癌新辅助化疗后的病理评估可帮助判断疗效、评估预后,客观、准确、详实的病理诊断报告对于优化患者诊疗,具有非常重要的意义。2015年4月,由复旦大学肿瘤医院病理科杨文涛教授与四川大学华西医院病理科步宏教授牵头,全国50余位乳腺病理和临床专家共同制定了《乳腺新辅助化疗后的病理诊断专家共识》。本文以此为蓝本,总结概括了相关内容,与广大同道及患者分享。
  新辅助治疗的目的在于对某些局部晚期乳腺癌患者采用全身治疗,使肿瘤体积缩小、分期降低,从而使不可手术的乳腺癌患者获得手术治疗的机会,或是让原本不适合保乳手术的患者获得保乳机会。
  新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗和靶向治疗,以新辅助化疗应用最为广泛。新辅助化疗于术前进行,可直接观察化疗后肿瘤的变化。对新辅助化疗后乳腺标本的病理评估非常重要,可借此判断疗效,并预测患者的预后。新辅助化疗后乳腺癌的病理诊断能够为临床治疗提供可靠依据,并能更准确地评估乳腺癌患者的预后。
  一、新辅助化疗后乳腺标本的取材
  1.新辅助化疗前的肿块定位:
  建议新辅助化疗前行粗针穿刺活检时放置标志物,如金属夹、金属圈等,以免化疗后肿瘤退缩难以辨认瘤床。
  若无条件放置标志物,可在新辅助化疗前根据肿块大小和影像学,对肿瘤表面皮肤进行标记(如纹身定位),这对于化疗后瘤床定位及范围判断有一定帮助。
  2.新辅助化疗后的标本取材:
  瘤床的正确辨认需要结合对化疗前肿块位置和大小的描述,还需要在巨检时仔细观察和触摸。影像学技术可有助于判断瘤床情况。
  目前国际上尚缺乏公认的取材规范,建议参照新辅助化疗前肿瘤的部位及范围,先按每1cm取1块的原则进行取材,如果切片中未见残余肿瘤,则需要对瘤床进行补充广泛取材。
  在初次取材镜下未见肿瘤的情况下,如果大体有明确的病变或瘤床,建议将其完全取材;如大体标本中缺乏明确的病变或瘤床,则应尽可能多取材,必要时需将整个象限或整个标本(指肿块切除标本)全部取材。
  化疗后淋巴结常常发生纤维化或萎缩,导致取材时难以识别。病理医师应仔细寻找,尽可能发现较多的腋窝淋巴结。
  3.肿瘤大小的测量:
  新辅助化疗后肿瘤细胞的退缩有两种模式,一种为向心性退缩,肿瘤向心性缩小,形成较原来肿块体积小的瘤灶,此时肿瘤大小据实测量;另一种为非向心性退缩,即肿瘤退缩呈散在多灶,大体上肿块的大小可能与新辅助化疗前没有明显差别或较前缩小,但其中肿瘤细胞的密度发生了明显变化。
  第七版AJCC乳腺癌分期中,在yPT的定义中以最大灶浸润性癌作为分期依据,如果纤维化间质内散在多个病灶,则以其中浸润性癌的最大连续病灶作为分期依据,建议在备注中写明存在多个病灶。
  本共识建议:如果镜下存在可以清楚识别的单个浸润病灶,需报告单个浸润病灶的最大径,存在多个病灶时需注明。在非向心性退缩的肿瘤中,肿瘤细胞常呈小簇或单个散布在纤维化间质中,当难以确定明确的单个浸润病灶时,可说明肿瘤细胞的分布情况,并报告浸润性肿瘤细胞的总体范围。
  二、新辅助化疗后标本的病理评估
  1.化疗后原发灶的病理形态改变:
  (1)非肿瘤性乳腺组织:正常终末导管小叶单位(TDLU)常出现不同程度的萎缩,表现为小叶内腺泡的减少、导管和腺泡基底膜的显着硬化、导管上皮变薄而肌上皮细胞相对明显。TDLU中的上皮细胞可出现细胞核的不典型性或核固缩,细胞体积比正常上皮稍大;有时细胞核增大且深染,但缺乏细胞的增生和核分裂象。可以在肿瘤或瘤床附近,也可以广泛存在于整个标本中。
  (2)乳腺癌组织实质的改变:残留癌组织表现为纤维间质内散在的呈条索状、巢状或单个的肿瘤细胞,有时未见浸润癌细胞残留,但存在导管原位癌。肿瘤细胞学改变包括:肿瘤坏死、退变的奇异型巨核或多核瘤巨细胞、肿瘤细胞胞质空泡变等。肿瘤细胞与组织细胞难以区分时可行免疫组织化学染色进一步鉴别。
  (3)乳腺癌组织间质的改变:表现为纤维化或纤维黏液样间质,伴有多少不等的淋巴细胞、组织细胞、异物巨细胞浸润。可见钙化形成及含铁血黄素沉着,部分肿瘤坏死后可形成胆固醇结晶。
  2.化疗后淋巴结的病理形态改变:
  (1)淋巴结的化疗反应:淋巴结转移性癌化疗后的病理表现为淋巴结中的癌细胞退变,被胶原化、纤维化组织或组织细胞代替。
  新辅助化疗后的淋巴结状态分为四类:1)淋巴结中有转移癌,且伴有化疗后改变;2)淋巴结中有转移癌,但缺乏化疗后改变;3)淋巴结中未见转移癌细胞,但可见化疗后改变,提示该淋巴结在化疗前有癌转移。4)淋巴结中未见转移癌细胞,且缺乏化疗后改变。
  (2)淋巴结中的孤立性肿瘤细胞(ITC):在未经过新辅助化疗的患者中,ITC被归为N0。AJCC第七版将新辅助化疗后淋巴结内的ITC算作ypN0(i+)。但在新辅助化疗后的淋巴结中即使仅有极少量的癌细胞,也预示着化疗前是转移淋巴结,更多的文献认为应该被视为ypN1(淋巴结阳性)。WHO乳腺肿瘤病理学和遗传学分类(2012版)中也指出新辅助化疗后淋巴结中的ITC应该被视为淋巴结阳性。
  3.化疗后的脉管内肿瘤:
  有些肿瘤新辅助化疗后间质内缺乏浸润性癌或浸润性癌成分很少,但脉管内有大量肿瘤细胞。有时脉管内肿瘤的范围较大,甚至与新辅助化疗前的肿瘤大小相当。
  文献报道显示,新辅助化疗后广泛的脉管内肿瘤是一个预后不佳的重要因素。对这种情况,建议仍以间质内的浸润性癌作为肿瘤大小和分期依据,但应在备注中注明存在广泛的脉管内肿瘤。
  三、新辅助化疗后的病理评估系统
  1.病理完全缓解(pCR)的定义:
  本共识建议在评估新辅助化疗疗效时,兼顾原发灶和淋巴结。由于多项研究显示仅存在导管原位癌的患者新辅助化疗后预后较好,本共识建议将乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为pCR。
  2.化疗疗效的病理评估系统:
  大部分研究发现新辅助化疗后病理反应的程度与患者的预后密切相关。准确评估新辅助化疗后的病理反应并予以报告非常重要。WHO乳腺肿瘤病理学和遗传学分类(2012版)列举了8个评估系统,但未作明确推荐。
  目前常用的新辅助化疗病理评估系统包括Miller-Payne(MP)系统、RCB(残余肿瘤负荷)评估系统、Chevallier系统、Sataloff系统等。这些评估系统大多将化疗后反应分为pCR和非pCR两大类;而对于非pCR的患者,不同的评估系统按缓解程度进一步分类。
  国内病理界常用MP系统,该系统将化疗前的粗针穿刺标本与化疗后的手术标本进行比较,主要针对新辅助化疗后残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估,共分为5级。
  1级(G1)浸润癌细胞无改变或仅个别癌细胞发生改变,癌细胞数量总体未减少;
  2级(G1)浸润癌细胞轻度减少,但总数量仍高,癌细胞减少不超过30%;
  3级(G3)浸润癌细胞减少介于30%~90%;
  4级(G4)浸润癌细胞显着减少超过90%,仅残存散在的小簇状癌细胞或单个癌细胞;
  5级(G5)原肿瘤瘤床部位已无浸润癌细胞,但可存在导管原位癌。
  此外还有,Chevallier分类:
  1级:在大体检查或显微镜检查中,只要有一种方法显示所有肿瘤组织消失;
  2级:存在导管内癌成分,无浸润性癌和淋巴结无肿瘤细胞;
  3级:存在浸润性癌成分,伴有间质硬化或纤维化;
  4级:肿瘤在组织和细胞形态上无变化或变化很小。
  Sataloff分类:
  乳腺肿瘤的评估分为4级:
  T-A:完全或接近完全的治疗效应(仅见孤立的散在的肿瘤细胞),肿瘤细胞成分在5%以下,并对原发灶部位充分取材达到15块组织以上;
  T-B:治疗效应成分在50%以上;
  T-C:治疗效应成分在50%以下;
  T-D:无治疗效应。
  淋巴结的评估也分为4级:
  N-A:有治疗效应,但无转移发生;
  N-B:既无治疗效应也无转移发生;
  N-C:有治疗效应也有转移发生;
  N-D:无治疗效应,有转移。
  Smith五级系统:
  I级:轻微仅个别癌细胞存在变化,无肿瘤细胞数量的减少;
  II级:肿瘤数量减少<>
  III级:肿瘤细胞数量减少≧90%;
  Ⅳ级:浸润性癌细胞显着消失,仅见散在的小簇的癌细胞;
  V级:无浸润性癌细胞;或仅见导管内癌或肿瘤性间质成分。
  还有日本乳腺癌协会2007年提出新辅助化疗疗效的组织病理学评估的分类判断标准等。
  四、新辅助化疗前后的免疫组化检测
  在新辅助治疗前,建议用粗针穿刺活检明确病理诊断,以利于正确的病理诊断及可靠的免疫组织化学检测。对于新辅助治疗前的穿刺标本应进行ER、PR、HER2和Ki67的免疫组织化学检测。
  新辅助化疗前后肿瘤标志物的表达多数一致,但由于新辅助化疗前的检测多采用乳腺穿刺组织,取材有限,当肿瘤标志物表达存在异质性时可能会导致新辅助化疗前、后检测结果的差异。
  新辅助内分泌治疗可导致治疗前、后激素受体状态的改变,HER2过表达乳腺癌经过曲妥珠单抗治疗后,HER2的表达状态也可以发生改变。
  鉴于上述原因,若新辅助化疗后有浸润性癌残留,建议重新进行ER、PR、HER2和Ki67检测,尤其是新辅助化疗前ER、PR、HER2检测阴性者。
  五、新辅助化疗后的病理诊断报告
  有关乳腺癌新辅助化疗后病理诊断报告,建议建议在报告中包括如下内容:
  患者身份信息(包括姓名、性别、年龄、门诊/住院号);
  送检医师姓名;送检日期;取样部位及标本类型;标本信息(病理号);
  病灶大小与数量;
  肿瘤的组织学类型及分级;
  肿瘤实质和间质的病理改变;
  非肿瘤乳腺组织的病理改变;
  肿瘤侵犯范围及周围象限乳腺组织情况;
  淋巴结状态;
  切缘状况(保乳标本);
  免疫组织化学检测结果;
  原位杂交结果(必要时)。

  参考文献
  [1]杨文涛,步宏等。乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识。中华病理学杂志,2015,44(4)。
  [2]陈丽荣。乳腺癌新辅助化疗的临床意义和病理学评价。中华病理学杂志,2010,39(4)。
  [3]牛海飞。乳腺癌新辅助化疗疗效与分子分型和预后的关系。中华肿瘤杂志,2016,38(3)。

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