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甲氨蝶呤（MTX）在RA中的应用
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刘世霆：南方医科大学南方医院药学部主任，主任药师，药理学博士，广东省卫生经济学会临床药学专业委员会主任委员，广东药学会医院药学专业委员会副主任委员，广东省医学会临床药学专委会常委，中国医院协会药事管理专委会常委。 2018年3月17日“创之声”第三届中国实验医学大会在重庆悦来国际会议中心召开，在“临床药学专题论坛”上刘世霆教授带来了“类风湿关节炎的精准用药”的精彩演讲。 刘教授首先说明临床治疗中的平衡治疗、治疗不足与过度治疗。国内有很多这样的状况出现，一旦治疗不足很可能会导致死亡，因此在治疗过程中需要积累经验，避免更多的死亡。 他说，选择本课题的原因是觉得这类疾病不太好治，患者群体庞大，全国有一千多万类风湿关节炎患者。所以借此机会让大家更多的去重视、了解类风湿关节炎，做更多的投入。对于类风湿关节炎的治疗是一件比较困难的事情。因为它是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的风湿免疫性疾病。不是局限的，发病率也比较高。年龄在35-50岁，女性居多。虽然不像痛风一样那么痛，但是它会致残，痛风不会。患病两年内，致残率为50%，患病五年内致残率为75%。治疗窗短，如果三个月内治疗则效是最好的，超过三个月那么治疗效果就不会那么好。
类风湿（RA）在国内的现状：误诊误治比较多，被成为“不治之症”但是可以完全缓解。需要诊断正确，早期诊断，规范治疗，达标治疗。 治疗的方法：药物治疗。非菌体抗炎药：传统NSAIDs；对疼痛解决快，但无法控制病程。慢作用抗风湿药：甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、环磷酰胺、环孢素等。可控制病情，延缓致残时间，但这些跟临床效果跟毒副作用的耐受有关。一般一两年之后就无法继续使用了。临床反应跟药物浓度无关，很难去控制。糖皮质激素；副作用较大，不是常用药。个别能用两三年。生物制剂；比较贵，注射治疗，不方便，不是首选。并且大的厂家不愿意去生产，接受不了，仍然做传统的。植物药：雷公藤、白芍总苷等。 01 甲氨蝶呤（MTX）在RA中的应用 用药后4到6周会有效果，疗程要半年到一年以上持续治疗，但是在这期间仍然会发生不可逆转的现象——关节的破坏，因为致残是患者关节的破坏造成的，另外耐受跟疗效是跟患者本身有关，所以，甲氨蝶呤的小剂量使用也是全世界药师药品差错甚至严重差错最多的事件，比方一个病人本来该一周十毫克变成一天十毫克，多起事件就是吃错了甲氨蝶呤最后导致严重事件，甚至死亡。在美国，最近修改了指南，假如三个月内对于甲氨蝶呤效果没有明显好转的候，马上就会加大剂量，但是在中国还有其他国家目前不会那样做。在我国，如果患者用甲氨蝶呤效果不好，那么我们会加入其它的药物或者生物制剂，但是取决于患者，因为生物制剂比较贵，还有就是考虑患者对药物的耐受与毒副用。 对于类风湿关节炎，不存在不确诊的情况，只是现阶段我们对于类风湿关节炎的治疗只有这几种方法，并且有局限性。对于一些出现不良反应的病人，我们需要做的就是要更换药物，或者缓解病人的不适，在这个环节，药师就起到了很关键的作用。 02 MTX细胞内过程 在甲硫氨酸起作用的同时有大量酶的参与，这种酶基因多态性都可以影响到甲氨蝶呤的药性，包括还原性的叶酸载体，所以它表现多态性。 03 MTX在RA中血药浓度监测 MTX的血浆半衰期仅5-8h，给药24h后浓度难以检测，多次给药后MTX在血浆中不蓄积，故多项研究也表明，血浆MTX不能反映其疗效。MTX在红细胞、滑膜细胞等细胞内转化为MTXPGs后，可发挥持续治疗作用。MTXPGs作为反应RA患者疗效的潜在指标，且大部分试验表明MTXPGs与不良反应无关。 04 MTX相关药物基因组学 临床给予不同患者同等剂量MTX后，患者消除相血药浓度个体差异大，耐受性和不良反应也有差异。MTX通路有关的基因遗传多态性会直接影响MTX的代谢、疗效和毒性，导致MTX临床治疗中明显的个体差异。 05 还原性叶酸载体1（RFC1）基因多态性 与MTX相关性最大的RFCI突变是27位组氨酸和精氨酸（80G>A）的替换，组氨酸替换精氨酸后导致受体亲和力下降，影响MTX的跨膜转运。 与80GG或80GA基因型相比，80AA基因型患者接受MTX治疗时体内MTXPGs浓度更高，临床效果较好；RFC基因多态性与疗效和不良反应无明显相关；只有RFC1 80G>A 基因多态性在患者中与MTX毒性相关。 06 ABCBI基因多态性 ABCBI可将进入细胞内的MTX转出细胞，343SC>T基因突变导致P-gp在小肠的表达量减少，致MTX的生物利用度改变。MRP和BCRP的表达增强可导致患者对MTX产生耐药性。 与MTX相关MRP2基因突变位点：1271A>G基因突变导致MRP2的转运功能丧失，使MTX的半衰期由5.0-15.0h延长至29.3h，引起不可逆的肾毒性。 ABCBI 343STT 基因型患者接受 MTX治疗的临床效果较好，更易达到临床缓解指标；ABCBI C3435T 基因多态性增加了MTX不良反应发生率。 07 多型谷氨酰胺合成酶基因多态性 mRNA剪切过程中的突变可导致多型谷氨酰胺合成酶（FPGS）失活，对MTX产生耐药。FPGS的基因多态性可以影响MTX疗效，但还需进一步的临床研究加以证实。FPGSrs1544105与疗效有关；FPGS rs1054774和rs44511422基因型与MTX不良反应有关。 08 谷氨酰水解酶（GGH）基因多态性 GGH可将MTX.PGs水解为MTX单体，促使MTX转出细胞。GGH基因突变位点主要为452c>T和401C>T。452C>T基因位于GGH基因的S号外显子。突变基因使苏氨酸被亮氨酸取代，导致GGH活性下降，使MTX- PGs在细胞内蓄积，增加MTX的细胞毒性。 401C>T基因突变则能增强GGH活性，加速MTX-PGs的分解，携带有401CT和CC基因的RA患者MTX-PGs浓度是TT基因型患者的4.8倍。 09 二氢叶酸还原酶（DHFR）基因多态性 DHFR是MTX的作用靶点之一，MTX抑制其活性，使核苷酸合成受阻最终导致细胞凋亡。 DHFG 473 G>A和35289G>A与MTX疗效无关；DHFR rs可用于预测MTX疗效；DHFR rs12517451、rs10072026和rs1643657与MTX不良反应有关。 10 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因位于1p36.3，整个编码区长1980bp，包含11个外显子和10个内含子，可催化叶酸循环中的5.10-亚甲基THF转化为5-甲基THF，可维持细胞内叶酸平衡。MTHFR基因上发现了至少15个基因多态性位点，研究主要集中在677C>T和1298A>C。 MTHFR 672CC基因型患者接受MTX治疗的疗效较好；MTHFR C622T与MTX疗效和不良反应无关；MTHFRC622T与MTX不良反应有关。还包括核苷酸甲酰转移酶（ATIC）、胸甘酸合成酶都和疗效或者不良反应有关。 甲氨蝶呤有56+6个基因突变位点，其中126个有临床注释，证据级别较高约5个。实际上带来很大问题，之前我们做了大量的单基因的检测，但是对于类风湿来说涉及的都是相当多的基因与位点，所以我们控制起来是很困难的。 11 RA治疗的生物制剂 肿瘤坏死因子、IL-6抑制剂、B细胞清除剂、IL-1受体抗剂、T细胞抑制剂。 12 RA药物基因组学未来方向 患者的基因多态性会导致MTX的疗效和不良反应发生个体差异，MTX药物基因组学研究的最终目标是通过对患者基因的调查，制定个体化药活度，提高MTX疗效，降低其不良反应发生率，由于研究标准不一致，MTX药物基因组学研究仍然存在一丝争议。 目前大多为国外临床研究，对于中国RA患者MTX或生物制剂治疗的临床意义可能有用。此外，MTX或生物制剂的作用不可能仅受基因因素影响，但是我们正在努力根据200个基因检测来判断具体用药。 刘教授最后总结道：虽然类风湿性关节炎是个不好治愈的难题，但是我们临床医生还有药师会不断地去探索，不断地提高自身水平，给患者制定符合个体差异的最佳治疗方案。 文字整理：雪墨 |
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来自： 冬天惠铃 > 《F03风湿免疫/斯蒂尔》
