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译者简介  孙章萍 营口市中心医院 火凤凰翻译组成员 2017年3月加入FPTG 肾上腺素在心脏骤停中的应用已有多年。虽然它可以增加自主循环恢复（ROSC）的几率，但有研究发现它还可能会损害颅脑微循环的血流。肾上腺素增加短期生存率很可能以加剧长远预后为代价。该篇综述总结了肾上腺素应用的原理，目前主要的研究结果以及正在进行的研究。 背景 肾上腺素自20世纪60年代开始被写入全球复苏指南中。通过增加冠状动脉及颅内的灌注压，肾上腺素可提高自主循环恢复（ROSC）几率，并改善神经系统的长期预后（虽然关于这方面还没有人体试验数据支持）。观察性研究数据记录到肾上腺素与不良神经系统预后之间存在关联。但这些研究结果存在偏倚，因为研究中那些使用肾上腺素的患者其实心脏骤停时间更长，因此预后自然就会更差。 为何用于心脏骤停？为何有害？ 肾上腺素作为高级生命支持治疗中的重要部分已经有很多年了。它的作用机制主要是激动血管平滑肌上的α1受体，引起血管收缩，这导致主动脉舒张压增加，从而提升冠状动脉灌注压（CPP）和颅内灌注压（CePP），而CPP与ROSC密切相关[1]。相关内容点击：心肺复苏，探秘双手背后的科学 虽然肾上腺素可以增加颅脑及冠状动脉的血流，但微循环常常是受损的。一旦ROSC成功，血浆中过量的肾上腺素将会引起心动过速（增加氧需求）及心律失常，例如室性心动过速、室颤（VF）。 动物研究 在一项研究中将36头猪随机分配到20ug/kg肾上腺素组、30ug/kg肾上腺素组及安慰剂组，每三分钟注射一次，并记录动脉压、CePP的增加情况[2]。结果发现这两组肾上腺素的猪的SpO2和颅脑组织氧饱和度都比安慰剂组更低，相应的组织及颅脑灌注也更少。 另一项基于6只猪的研究结果发现，注射40ug/kg肾上腺素的猪的平均动脉压（29±5vs 42±12mmHg, p=0.01）、颅内灌注压（12±5 vs 22±10mmHg, p=0.01）以及冠状动脉灌注压（8±7 vs17±4mmHg, p=0.02）都明显升高，但平均冠状动脉血流却在减少（29±15vs 14±7.0mL/min, p=0.03）[3]。 RistagnoG等人在10头猪的实验中，在CPR过程中使用30ug/kg肾上腺素或0.4单位/kg体重的血管加压素，再利用正交偏振光谱成像来测定微循环血流情况[4]。结果发现，与肾上腺素组相比，血管加压素组的微循环血流及脑组织氧分压（PbO2）增加，同时脑组织二氧化碳分压（PbCO2）降低。 与此试验分组相似的另一项猪的研究却发现，与安慰剂组相比，在CPR及复苏结束后，30ug/kg肾上腺素组的平均主动脉压升高，复苏后PbO2降低，PbCO2升高[5]，而肾上腺素组的微循环血流减少。 在另一项研究中也观察到了这一点，研究人员将猪实施了5分钟VF，并且在电除颤之前进行了5分钟的胸外心脏按压[6]，每隔一定时间评估舌下粘膜微循环血流，并记录CPP。结果发现注射肾上腺素（胸外心脏按压1min后注射1mg肾上腺素）后微循环血流增加，并且可持续几分钟。 另一项研究中，将小猪随机分到血管加压素组、血管加压素联合肾上腺素（20μg/kg 静脉注射后以10μg/kg/min泵注）组[7]。尽管血管加压素及肾上腺素联合组在CPR时，平均动脉压及CBF明显升高，复苏后CBF在数值上降低了36％，但差异无统计学意义（p=0.06）。肾上腺素组发生神经元损伤和血脑屏障破坏的情况更多。 一项基于20只狗的研究中，测定冠状动脉、颅脑及肾脏血流，并留取心脏组织标本，比较乳酸及心肌三磷酸腺苷（ATP）含量[8]。将狗随机分成两组——单独CPR组和CPR联合肾上腺素组（静脉注射1mg后以0.2mg/min泵注）。肾上腺素组的心肌血流明显增加，但肾血流减少。两组的ATP无明显差异，但肾上腺素组的心外膜血乳酸含量升高。这种肾上腺素相关高乳酸可能反映了心肌氧需求量或糖酵解的增加。 为了比较肾上腺素的不同用法对CBF的影响，有人采用24头猪展开试验，一组是每三分钟静脉注射（弹丸式）肾上腺素（20μg/kg），另一组给予肾上腺素20 μg/kg 静脉注射后以10μg/kg/min泵注。结果发现前者在每次注射后CBF都能短暂增加，但总体来看，持续泵注组的CBF会更高[9]。 综上所述，肾上腺素可以增加平均动脉压，但对冠状动脉及颅脑血流的影响存在争议。很多病例中发现，虽然全身器官血流增加或没有改变，但肾上腺素会使微循环血流减少。而在关于颅脑血流情况的研究中，不同的监测手段可能导致了结果差异性较大。 人体生理学研究 一项纳入100例患者的早期研究中，为了持续监测压力，在心脏骤停期间，静脉途径通过锁骨下静脉将导管置入右心房，动脉途径则通过股动脉进入主动脉弓[1]。其中24例患者自主循环恢复。研究结果发现，ROSC的患者最大CPP明显增加，而且最大CPP小于15mmHg的患者没有一个恢复自主循环。相关内容点击：心肺复苏，探秘双手背后的科学 一项纳入36例院内心脏骤停患者的研究中，在CPR过程中应用肾上腺素的前后5分钟，利用近红外光谱（NIRS）测定局部脑组织氧饱和度（rSO2）[10]。结果发现，应用肾上腺素5分钟后测定的平均rSO2比5分钟前要高1.4%。但在注射肾上腺素前，rSO2以0.88%/min增加的趋势并没有因为肾上腺素的注射而发生改变。另外NIRS在这方面测定的灵敏度及可靠性还需要进一步验证[11]。 有的心脏骤停患者心律失常会发生变化，比如无脉搏电活动（PEA）转为室颤，而这种转变恰恰可能增加ROSC的几率。Oslo研究正是基于这种理论，对174例初始表现为PEA的院外心脏骤停（OHCA）患者进行分析，结果发现，使用肾上腺素后，患者更容易从PEA转为其他心律失常[12]，甚至自主循环恢复。但遗憾的是，肾上腺素也同样使ROSC转为VT/VF甚至PEA的几率增加。 小结来看，肾上腺素可以增加ROSC的几率，这可能与肾上腺素可以升高CPP有关，但同样，肾上腺素也可能使患者发生VF等心律失常的风险增加。 P.S. Intensive Care Medicine2018年6月1日在线发表的Meta分析表明，心源性休克患者使用肾上腺素使得其死亡风险增加3倍！ Intensive Care Med. 2018 Jun 1. doi: 10.1007/s00134-018-5222-9. [Epub ahead of print] 倾向匹配分析 关于肾上腺素对患者短期、长期临床预后的影响如何，已经有日本学者此进行了研究并报道。但这些观察性研究可能都存在一定偏倚（例如成功早期心肺复苏成功地患者就不太可能使用肾上腺素），因此许多统计学方法被用来调整这种混杂因素。其中一种就是倾向匹配分析，当两组患者具有特征不同时可以使用该方法，来解释观察到的任何结果差异。根据患者的特征、治疗方式和环境计算得分，即患者接受治疗目标的可能性[13,14]。日本有学者就全国范围内发生的OHCA患者进行了观察性研究，利用倾向匹配分析方法，将患者分为两组：一组是接受某特定干预措施的患者，另一组是具有相似倾向分值、与之配对的患者。但这种分析方法也存在问题，它只能对已知的混杂因素进行校正，而那些对治疗效果及预后有影响但又未知的混杂因素则无法得到校正。另外，倾向匹配模型中数据的大小及质量也对结果有直接影响。虽然观察性研究不能得出因果关系或评估疗效，但在足够样本量的前提下，恰当地应用倾向匹配分析也是可以用来评价某一干预措施的疗效。 临床观察研究(含meta和系统综述) 日本一项针对全国范围内、2005年-2008年之间发生的417188例OHCA患者进行的研究，15030例使用肾上腺素的患者中，18.5%在院前即恢复了自主循环，而402158例未使用肾上腺素的患者中，仅5.7%在院前恢复自主循环[15]。粗略来看，肾上腺素似乎改善了1个月的生存率，但通过倾向匹配分析后，发现结果并非如此。虽然使用肾上腺素可以增加患者院前存活率，但从长期临床结局来看，未使用肾上腺素的患者似乎预后更好。 有一项极类似的研究，但研究对象是2007年和2010年日本发生的OHCA患者。为校正混杂因素的结果显示，与初始为不可除颤心律的患者相比，初始为可除颤心律的患者使用肾上腺素后，ROSC的几率下降[16]（表1）；应用肾上腺素的患者，存活率及神经系统恢复到CPC1-2级的几率也更低。随后作者采用倾向匹配方法对结果进行了校正，确定了1990对使用肾上腺素而无论初始是否为可除颤心律的患者，以及9058对初始为不可除颤心律的患者。结果却与之前Hagihara等人的研究结果不太一致，他们发现无论初始是否为可除颤心律，肾上腺素都可以改善生存率，但对神经功能恢复的影响无显著差异。该作者还采用时间依赖性倾向分析，来解释这两项研究结果的差异。这种差异可能是因为“复苏时间偏移”引起的，也就是心脏骤停后复苏时间越长的患者，肾上腺素的使用率就越高，但其实心脏停跳时间越长的患者预后必然越差[17]。 还有一项类似的研究，时间节点为2009-2010年[18]。结果显示：与未使用肾上腺素的患者相比，初始为可除颤心律的患者使用肾上腺素后，ROSC几率、1个月存活率及神经功能恢复（CPC1-2级）的几率都要更低，这种情况在初始为不可除颤心律的患者中恰恰相反，但在神经功能恢复（CPC1-2级）方面来看两组结果差异无统计学意义。进一步分析数据发现，早期（CPR20分钟内）应用肾上腺素后存活率可以得到改善，而这一点也被许多研究结果所证实（详见“肾上腺素的给药时机”）。 有人针对巴黎在2000-2012年间发生的所有OHCA并恢复自主循环的患者展开研究，结果发现：未使用肾上腺素的患者神经功能恢复（CPC1-2级）的几率反而更高[19]。经过对已知的混杂因素校正后，也证实了肾上腺素确实与神经功能不良预后相关。 我们还可以从加拿大Ontario的一项试验中推断出肾上腺素的作用，该试验将院前高级生命支持（ALS）引入并优化基本生命支持自动体外除颤（BLS-AED）系统，研究其产生的影响[20]。ALS阶段包括气管插管和静脉用药。处于ALS阶段的4247例患者，95.8％使用了肾上腺素，结果发现这些患者有更高的ROSC几率，而院前存活率也相应提高，但在出院生存率方面与对照组相比差异无统计学意义[20]。但这项研究的局限性在于很难区分气管插管和肾上腺素对临床结局的影响。打个比方，肾上腺素带来的获益都可以被气管插管造成的危害所抵消，反之亦然。因此，要确定某一干预对临床预后单独的影响是非常有难度的。 最近一项纳入655653例OHCA患者的荟萃分析结果显示，在院前给予肾上腺素与ROSC几率升高相关，但也与出院时神经系统不良结局风险增加有关，而且对一个月存活率无影响（图1和2）[21]。 总之，这些研究数据都在阐明一个结果：肾上腺素虽然能增加ROSC几率，但可能对总体生存率、特别是神经系统预后产生不良影响。肾上腺素似乎只有在初始为不可除颤心律的心脏骤停患者中应用，才能带来最大获益，并带来最小不利影响。 肾上腺素的给药时机 Donnino教授等人在美国2000-2009年25,095例初始为不可除颤心律的院内心脏骤停（IHCA）成年患者中展开研究，以明确患者的存活情况与肾上腺素的给药时间的关联[22]。应用第一剂肾上腺素的中位时间为3分钟（四分位间距1-5分钟），结果发现随着肾上腺素间隔时间的增加，患者的出院存活率逐步下降，而神经系统预后的结果也类似与此。 另一项AHAGWTG-R注册研究中纳入的对象，是最初为可除颤心律、在心脏骤停2分钟内除颤，但在除颤后仍是可除颤心律的患者[23]。研究重点是初次除颤2分钟内给予肾上腺素的患者，这与AHA和欧洲复苏指南（该指南建议仅在第二次或第三次除颤后分别注射肾上腺素）相反。在2978例倾向匹配的患者中，1510例在除颤后2分钟内使用肾上腺素，这种干预与生存率下降有关。早期使用肾上腺素还与ROSC几率的降低以及器官功能的良好结局减少相关。除了颅脑和冠状动脉微循环血流减少外，在心脏骤停的前几分钟内，肾上腺素引起的心肌需氧量增加可能也是有害的。 对AHAGWTG-R注册研究进一步分析IHCA和初始为不可除颤心律的儿童（年龄<18岁）中肾上腺素给药时间对临床预后的影响[24]。在1558名儿童中，31.3％好转出院。虽然初次肾上腺素给药的中位时间为1分钟（四分位间距为0-4），通过多变量分析发现，肾上腺素给药时间越晚，出院死亡风险以及神经系统发生不良结局的风险越低。与5分钟内应用肾上腺素的患儿相比，超过5分钟应用肾上腺素的患儿出院死亡风险下降。 一项日本研究纳入了2008-2012年间119,639名OHCA患者[25]，根据肾上腺素不同的给药时间，将20420名应用肾上腺素的患者分成四组：早期肾上腺素组（5-18分钟），中期肾上腺素组（19-23分钟），后期肾上腺素组（24-29分钟）和极后期肾上腺素组（30-62分钟）。总体来看，应用肾上腺素的患者ROSC几率更高，但神经功能恢复到CPC1-2级的几率下降。和后期肾上腺素组相比，早期组患者的CPC1-2级恢复率最高，其次是中期组，而极后期组患者的神经系统结局是最差的。 很多观察性研究显示，在心脏骤停的早期很少用到肾上腺素，任何途径首次给药的平均时间为17.7min[26]。另一项对686例患者的回顾性研究报道了类似的结果：肾上腺素的平均给药时间为14.3分钟，而早期应用肾上腺素（10分钟内）的患者更可能ROSC，尽管在出院生存率方面并没有显著改善[27]。 这些观察性研究表明，早期使用肾上腺素比延迟使用能带来更好的临床预后，但对于初始为可除颤心律的患者，在初次除颤2分钟内给予肾上腺素可能是有害的。 急诊医学资讯编辑补充>本文发表同期相关文献： Association of the time to first epinephrine administration and outcomes in out-of-hospital cardiac arrest: SOS-KANTO 2012 study.Am J Emerg Med. 2018 May 21. pii: S0735-6757(18)30415-7. doi: 10.1016/j.ajem.2018.05.037. [Epub ahead of print] 延迟第一剂肾上腺素与不可除颤心律患者的ROSC减少及1月生存率下降有关，而与可除颤心律者的ROSC及1月存活不相关。 Time to Epinephrine Administration and Survival From Nonshockable Out-of-Hospital Cardiac Arrest Among Children and Adults.Circulation. 2018 May 8;137(19):2032-2040. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033067. 对于EMS现场救治的不可除颤心律所致的OHCA，Circulation2018年5月份发表的研究提示大多数患者在EMS到达后至少10分钟才开始使用肾上腺素，每延迟一分钟使用肾上腺素都与患者的低生存率和不良神经预后相关，对于此种情况[不可除颤心律]，EMS到达后应尽可能快地使用肾上腺素。 肾上腺素的给药剂量 目前尚未确定肾上腺素的最佳剂量。有项针对标准剂量肾上腺素（1mg;SDA）和高剂量肾上腺素（>1mg; HDA）展开的荟萃分析发现，SDA组患者的ROSC几率（图3）和院前生存率下降。 然而，出院时存活率以及神经系统恢复情况并无明显差异[28]（图4）。 最近有项研究在2255例非创伤性OHCA患者中比较不同剂量肾上腺素的影响。高剂量组：在最开始4分钟给予1mg肾上腺素，接着不可除颤心律的患者每2分钟给予1mg肾上腺素，可除颤心律的患者每8分钟给予1mg肾上腺素[29]。低剂量组：第4和第8分钟时给予0.5mg肾上腺素，接着不可除颤心律的患者每2分钟给予0.5mg肾上腺素，可除颤心律的患者每8分钟给予0.5mg肾上腺素。结果显示尽管每名患者的肾上腺素剂量在减少，但在出院存活率以及神经系统结局方面无明显差异。 急诊医学资讯编辑补充>本文发表同期相关文献： Epinephrine administration in non-shockable out-of-hospital cardiac arrest.Am J Emerg Med. 2018 May 25. pii: S0735-6757(18)30435-2. doi: 10.1016/j.ajem.2018.05.055. [Epub ahead of print] 不可除颤心律者心脏骤停后，总肾上腺素注射剂量阈值在7mg时最能够提示难治性OHCA。研究人员建议在不可除颤心律所致的心脏骤停中，使用该阈值作为终止ALS的标准，并在ALS前30分钟内早期决定是否使用ECMO或器官移植。 肾上腺素的给药间隔 一项系统评价中，将肾上腺素平均给药间隔定义为初始肾上腺素给药时间和复苏终点之间的时间除以初次给药后接受的肾上腺素总剂量[30]。与平均给药间隔4-5分钟相比，给药间隔越长的患者出院存活率越高。这与台湾的一项小型单中心研究结果相一致，也同样发现肾上腺素给药间隔缩短与临床不良结局有关[31]。 有人在1630例IHCA儿童中进行分析，将平均给药间隔分为1-5分钟，> 5至<8分钟和8至<10分钟[32]。与1-5分钟的对照组相比，> 5分钟至<8分钟的出院存活率aOR为1.81，而8至<10分钟的出院存活率aOR为2.64。 综合目前研究结果来看，尽管与标准剂量相比，高剂量肾上腺素并没有显现出明显的获益，但出院存活率升高与肾上腺素给药间隔延长有关。 临床随机对照试验 在来自挪威的一项研究中，851例OHCA患者被随机分配至ALS联合静脉用药治疗（IV组）和ALS（非IV组）[33]。IV组中有80%的患者在复苏期间应用了肾上腺素。在初始为可除颤心律（VF/pVT）的286例患者中，两组在ROSC几率、院前存活率或出院生存率方面无显著差异。在初始为不可除颤心律（心搏停止或无脉搏电活动（PEA））的565例患者中，IV组中ROSC几率、院前生存率更高，但出院存活率无差异。 随后有人对上述研究展开进一步分析，比较了应用肾上腺素对患者不同临床结局的影响[34]。结果发现应用肾上腺素治疗的患者院前存活率较高，但出院存活率以及神经系统良好结局的几率都较低。 一项双盲安慰剂随机对照试验将534例患者分配至使用和不使用肾上腺素的ALS组。结果显示，肾上腺素组患者院前存活率较高，但出院生存率差异无统计学意义。相比于可除颤心律的患者，肾上腺素对院前ROSC的影响对于不可除颤心律的患者更为明显。除了肾上腺素组中的两名患者外，所有存活者的神经系统恢复（CPC 1-2）都还不错 [35]。 这些来自前瞻性临床研究的数据显示，肾上腺素可以增加ROSC的几率，但不能提高长期生存率或改善神经系统的恢复。 目前正在进行的研究 最近PARAMEDIC-2试验（肾上腺素的院前作用：评估药物在心脏骤停中的有效性）已完成招募超过8000名患者。这项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了开始ALS的OHCA患者，同时排除过敏反应或危及生命的哮喘、16岁以下儿童以及怀孕的心脏骤停患者。用相同的注射器制备肾上腺素和安慰剂，并将其放置在预先备好的10个注射器的随机包装中。研究的临床结局包括30天存活率、出院存活率以及3、6和12个月的存活率，并观察健康相关的生活质量以及出院、3个月和6个月时的神经系统临床结局[36]。这项研究的结果将在2018年报道。 结论 |
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