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胆固醇代谢缺陷 LDL受体的发现是动脉粥样硬化发病机制探索征途中的一座里程碑。从某种意义上说，该受体的发现可看作是动脉粥样硬化发病机制的脂质假说的一道分水岭，因为基于LDL受体的理论和实验结果为脂质假说提供了最为直接和充分的客观证据。引领LDL受体发现过程的两位著名学者Goldstein和Brown因此荣获了1985年的诺贝尔生理医学奖。 （1）基因缺陷致严重高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病。导致FH基因型不同的原因，在于患者从父母双亲中所获得的LDL受体突变基因拷贝数量的不同，杂合子型患者通过遗传获取了双亲中任意一方的单拷贝突变基因，而纯合子型患者获取的是父母双方的双拷贝突变基因。相对而言，杂合子型更为常见，其人群中出现的基因频率是1/500，而纯合子型仅为百万分之一。但前者的血浆LDL-C水平并不十分增高，仅是正常人的2～3倍，而后者可较正常人群高出6～10倍，故后者的临床表现更为严重。FH患者出生后便有LDL-C的显著升高，该类患者即使不合并其他心血管的危险因素，也可能在儿童时期就出现冠心病，甚至可在生命的早期死于急性心肌梗死。这一事实强烈支持，LDL的升高可导致动脉粥样硬化。同时也进一步提示，以FH患者尤其是纯合子型FH患者作为研究对象，能够最大限度地减少甚至避免其他危险因素的干扰，以研究LDL致动脉粥样硬化的机制。 2012年《柳叶刀》报道了一例5岁男孩，因胆固醇特别高（26mmol/L）发生急性心肌梗死，冠脉造影证实为严重弥漫性冠状动脉狭窄。3个月后死于再次急性心肌梗死。 （2）基因突变致胆固醇降低 人群胆固醇水平呈正态分布，中间值约为5.0mmol/L(192mg/dL)，有些人血中胆固醇水平非常低，也是遗传基因突变所致。这些个体内水解LDL受体的前白蛋白枯草杆菌溶菌酶9基因发生突变，LDL受体不能被水解，导致肝细胞表面LDL受体数量非常多，而这类人几乎不会发生冠心病，属于长寿人群。这项研究一方面再次证实胆固醇是动脉粥样硬化的致病因素，另一方面也为药物开发提供了思路。目前，前白蛋白枯草杆菌溶菌酶9抑制剂正在开发中，或将成为继他汀之后的重要降低胆固醇药物。 血脂快递  “血脂快递”平台由全国著名血脂专家赵水平教授作为主要发起人，旨在成立一支以学术项目负责人为主导，诸多项目顾问、专家指导委员会成员、专家学术委员会成员为专家组的核心团队。平台功能以医生继续教育为主，通过积极组织课题研究、病例分析、建立新媒体推广平台、宣传血脂异常管理策略等创新手段，使医师大众受益。 |
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