二代测序技术(Next-generation sequencing,NGS) 与先进的数据分析方法的结合,彻底刷新了我们对癌症发生发展的基础——基因组学的理解。而依赖于癌症基因组学的发展,靶向特定小分子和抗体的药物研究,进一步推动了基因组学分析在癌症患者中的临床应用。 基因组分析在癌症治疗中的临床应用 基于大量循证医学证据的出现,基因组学与临床癌症治疗的相关性越来越密切,而以NGS为基础的癌症分析的临床应用范围正在逐步扩大。最初,基因检测分析为我们揭示了在任何解剖位置的癌症都有可能携带一种或多种致病基因,进而匹配相对应的FDA批准药物,或者参加相关临床试验。 而随着大规模临床样本基因组数据的积累和生物信息分析技术的发展,NGS所提供的信息对治疗相关的决策变得更有价值,现在我们可以更好地区分协同突变和特异性突变,因而能够更为精确的分析患者的整体突变情况,除了用于靶向用药筛选,在预后评估,耐药复发监测,遗传风险评估等临床诊疗环节提供辅助参考信息等。 Identifying therapeutic targets 大规模的肿瘤测序工作揭示了癌症发生发展的新的基因组异常标记物,而这些异常标记物可以通过不断增加的分子靶向药物来抑制。通过建立不同解剖位置的肿瘤基因数据库,可以更为精确地设计临床试验过程并进行结果预测,从而使新疗法的检测和批准更加有效。 Clinical trial evolution 不同癌症类型的相同或相似的突变基因的出现也促进了新的临床试验设计的发展,可用于系统地测试不同药物的疗效。美国癌症研究学会(American Association for Cancer Research,AACR) 在2014年的癌症进展里面特别指出,针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类,一类称为“Basket Trial”,即篮子试验。所谓的“篮子试验”,指在研究设计中,病人的资格是根据特定的基因改变而不是特定的肿瘤类型来定义的。“篮子试验”包括单分子靶向药物,并且非常适合于在不同类型的癌症类型中低频率发生的突变,“Basket Trial”的本质就是一种药物应对不同的肿瘤(如下图a)。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”,即撑起一把大伞,把具有不同驱动基因的肺癌,如KRAS、EGFR、ALK拢聚在同一把雨伞之下,这把大伞,就是在同一时间里完成不同的靶点检测(如下图b), 然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药,其本质就是一种肿瘤对应不同药物。 Challenges of acquired resistance 转移性癌症患者在经过长时间的靶向治疗后,几乎不可避免的都会出现耐药,主要机制是由于靶基因的二次突变,使其对抑制剂不敏感;或者由于通路下游基因或旁路信号通路激活,导致肿瘤细胞可以在药物存在的情况下重新激活,进而恶性增殖。 基于基因组学的肿瘤生物学分析主要通过两种途径来揭示获得性耐药的机制。首先,通过比较接受过治疗的转移性肿瘤患者和未接受过治疗的原发肿瘤患者的测序数据,在转移性肿瘤患者中可能会发现突变频率显著增加的分子标记物。例如,在编码雌激素受体(ESR1)的基因中,配体-结合域突变首先被识别出来,因为相比在原发性肿瘤中缺乏这种突变,它们在转移性乳腺癌中有很高的频率。其次,通过对同一病人在不同时间获得的配对活检样本进行测序,可以直接对比突变情况,以确定新发获得性突变。例如在使用RAF抑制剂治疗前后的BRAF-突变黑素瘤活检样本中,比较治疗前后配对样本的测序结果,显示多种MEK1和MAPK信号通路的其他成员出现获得性突变。 随着样本处理水平和生信分析方法的逐步优化,血浆、尿液和其他液态样本也越来越多地被用于耐药机制的分析,不仅在很大程度上解决地复发后无法获得活检样本的问题,更为重要的是可以实现肿瘤治疗过程的实时监测,同时联合传统的影像学监测,对耐药复发情况作出更为及时的应对策略。 Immunotherapeutic decision- making 除了识别基因突变异常之外,基因组学分析还可以检测肿瘤突变负荷,预测对免疫检查点抑制剂的应答反应,或者识别癌症特异性新抗原,为个性化的抗癌疫苗的设计提供参考信息。 DNA修复系统出现问题会导致DNA损伤突变的积累,即肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)升高,而较高的非同义突变负荷预示免疫治疗较好的客观缓解率,较长的无进展生存期和持久的临床响应。 肿瘤新抗原是由肿瘤基因组特别编码的,其中肿瘤DNA的改变会导致氨基酸序列发生变化,从而产生一种肽,刺激肿瘤患者的免疫系统作出应答。基于neural network- based 算法的出现,可进一步预测突变肽与不同HLA分子的结合亲和力,从而允许对突变后的序列对免疫识别的影响进行评估。 抗癌疫苗是新抗原预测的另一个潜在临床应用。对于与I 类或II类HLA分子具有高度亲和力的肿瘤新抗原通常具有高水平的RNA表达或蛋白表达,可基于此用于构建患者特异性疫苗。 总之,基于基因组的分析提供越来越多地用于癌症患者治疗的分子标记物,这将不断扩展临床可应用领域,当然这样的应用也会伴随带来新的挑战,需要新的方法来保证结果的可重复性、可获得性和数据共享性。 莲和医疗和济安618G
- 参考文献 [1].Michael F. Berger and Elaine R. Mardis , The emerging clinical relevance of genomics in cancer medicine. Nature Reviews. 2018. [2].Roy S. Herbst, Daniel Morgensztern & Chris Boshoff, The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature Reviews. 2018. [3].Dan Robinson, Eliezer M. Van Allen,et al. Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer. Cell, 2015, 1215–1228. [4].A. Gordon Robertson, Jaegil Kim, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell,2017, 171, 540–556. [5].The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature. 2013. [6].Serena Nik-Zainal, Helen Davies, et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences. Nature. 2016 莲和医疗健康集团有限公司 Life Healthcare Group Limited 莲和医疗健康集团有限公司(股份代码:HKEX 00928)是一家在香港上市、专注于肿瘤精准医疗领域的生物技术公司,致力于肿瘤基因检测在临床医学与健康服务中的推广和应用。为临床医生、癌症患者、医院体检、高危人群以及癌症相关领域的研究者提供科学专业的分子诊疗解决方案以及学术研究服务。自主研发的基因检测产品涵盖呼吸道肿瘤、消化道肿瘤、乳腺及妇科肿瘤、泌尿肿瘤、头颈部肿瘤乃至泛肿瘤等,贯穿肿瘤诊疗中的早期筛查、辅助诊断、用药指导、预后评估、动态监测等全病程管理环节。 莲和医疗在北京、杭州、广州、天津、香港、上海已设立医学检验实验室及业务分部,业务网络遍布全国22个省市地区。检验实验室严格按照美国病理学家协会(CAP)和ISO 15189-2012标准建立完善的质量管理体系,以全部满分成绩通过卫生部临床检验中心(NCCL)2017年两次高通量测序室间质评,并在欧洲分子基因诊断质量联盟(EMQN)组织的多项考核中取得优异成绩。 凭借强大的研发实力和技术优势,莲和医疗与全国近300家三级甲等医院及肿瘤专科医院机构建立了精准医疗业务合作;支持、参与国内各大型医疗科研30余项。2017年11月,莲和医疗启动全国首个前列腺癌BRCA1/2、ATM胚系基因突变筛查项目,受到广泛关注。 |
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