肿瘤遗传风险评估——林奇综合征篇

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目录

1.胃癌遗传风险评估

2.食管癌遗传风险评估

3.林奇综合征遗传风险评估

4.结直肠癌遗传风险评估

5.卵巢癌遗传风险评估

6.乳腺癌遗传风险评估

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什么是林奇综合征

林奇综合征（Lynch Syndrome）是指由于错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等）的胚系突变（图1）引起的一种遗传性结直肠癌。林奇综合征大部分是由于MLH1和MSH2的胚系突变引起的，两者分别占30%。另外有少量是由MSH6和PMS2的突变引起的，还有大约30%的患者的突变基因不明。

图1：基因的胚系突变和体系突变的区别

林奇综合征的特点

在2010 年之前，林奇综合征曾被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 。它是一种常染色体显性遗传，即有50%的可能性会遗传给下一代，男女遗传的概率是一样的。林奇综合征容易得多种癌症（图2），包括：结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌和肾盂癌、神经系统（胶质母细胞瘤）、小肠癌、皮脂腺癌、角化棘皮瘤等。它是最常见的遗传性结直肠癌综合征，大约占所有结直肠癌的3%。

图2：林奇综合征患者容易得多种癌症

林奇综合征的筛查

如果患者符合“阿姆斯特丹I 标准”或者“修订版的贝塞斯达标准”，则建议进一步行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。如果四个蛋白质任何一个为阴性，或者MSI检测为高度微卫星不稳定（MSI-H），则建议抽血行基因的胚系突变检测。但是，由于“阿姆斯特丹I 标准”和“修订版的贝塞斯达标准”的漏诊率很高，所以，现在国际上通用的NCCN指南建议所有的结直肠癌病人都行错配修复基因蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的免疫组化或微卫星不稳定性检测（MSI）。

阿姆斯特丹I 标准（1990）

1. 家系中至少有3个人确诊结直肠癌，其中一个为另外两个的一级亲属（图3）；

2. 至少累及2代；

3. 其中1个发病年龄小于50岁；

4. 排除FAP。

图3：亲属的分级

修订版的贝塞斯达标准（2002）

1. 结直肠癌患者发病年龄小于50岁；

2. 同时性或异时性的结直肠癌或其它LS相关癌症，无论年龄；

3. 60岁以内发病的结直肠癌，伴MSI-H组织学特点（图4，如淋巴细胞浸润肿瘤、Crohn样反应、粘液腺癌/印戒细胞癌、髓样癌）；

4. 结直肠癌患者有一个及以上的一级亲属患LS相关癌，且其中一个发病年龄小于50岁；

5. 结直肠癌患者有两个及以上的一级或二级亲属患LS相关癌，不论年龄。

图4：MSI-H样组织学特点

林奇综合征的警示表现

1. 结直肠癌的发病年龄<50岁；

2. 同时性或异时性多原发癌；

3. 合并其他脏器的癌症；

4. 多个亲属、连续几代受累；

5. 家族成员有已知的遗传性结直肠癌病史；

6. 具有MSI-H样组织学特征的结直肠癌(淋巴细胞肿瘤浸润、Crohn样反应、印戒细胞癌/粘液腺癌、髓样癌)；

7. IHC检测结果为提示dMMR；

8. 微卫星不稳定性检测结果为MSI-H

林奇综合征的防治

林奇综合征警示表现者

有林奇综合征警示表现者，建议病人本人行胚系基因突变检测

1. 如果发现了一个MMR基因的胚系突变，其它的家族成员（1级亲属、2级亲属）都要接受基因突变检测；

2. 有同样的致病性突变，按推荐方案进行规范筛查；

3. 无致病性突变，按普通人群进行随访；

4. 如果家族成员拒绝基因检测，则要按照高危结直肠癌的推荐方案进行随访。

林奇综合征患者及胚系突变基因携带者的随访监测

1. 结直肠癌：从20-25岁开始，每1-2年复查结肠镜；若家族中结肠癌初发年龄小于25岁，则筛查初始年龄较其提前2-5年。

2. 子宫内膜癌与卵巢癌：建议每1-2年行子宫内膜活检、经阴道超声和血清CA125检测；出现可疑症状及时检查；已生育的可考虑子宫和双附件预防性切除术，因为筛查准确性低。

3. 胃癌和小肠癌：从30-35岁开始，每1-2年行胃十二指肠镜检查。

4. 肾盂癌和输尿管癌：从25-30岁，开始每年行尿常规检查。

5. 中枢神经系统肿瘤：从25-30岁开始，每年行常规神经系统检查。

6. 胰腺癌：缺乏有效的筛查手段。

7. 乳腺癌：常规乳腺癌筛查。

林奇综合征的遗传阻断

有明确的胚系基因突变的林奇综合征患者，建议行试管婴儿或者产前诊断，以便阻止该疾病遗传给下一代。

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